PERSPECTIVES OF INVESTIGATION OF ONCOLOGICAL ASPECTS OF INFECTION CAUSED WITH HEPATITIS C VIRUS

Full Text

В 80-е гг. ХХ в. выяснилось, что инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ), характеризующаяся глобальным распространением и занимающая важное место в инфекционной патологии человека, представляет собой вполне определённый профессиональный интерес и с точки зрения онкологов. В основе такого интереса лежали 3 момента. Первый из них состоял в том, что обширные эпидемиологические данные указывали на то, что ВГВ-инфекция имеет прямое отношение к возникновению гепатоцеллюлярного рака печени (ГРП), а в 1985 г. эксперты ВОЗ официально признали её одним из важнейших для человека канцерогенных факторов [1]. Более того, считается, что углублённое изучение биологии ВГВ и его роли в этиопатогенезе ГРП не только привело к включению ВГВ и гепаднавиpусов животных в число ДHК-содеpжащих онкогенных вирусов, но и заметно расширило пpедставления о канцерогенезе вообще [2]. Второй момент был связан с частым обнаружением ВГВ-инфекции среди находившихся в профильных стационарах онкологических больных (ОБ). В итоге она была признана одной из эпидемиологически значимых интеpкуppентных инфекций, широко распространённых среди ОБ, находящихся в клиниках онкологического и особенно онкогематологического профиля [3]. Приходится признать, что эта инфекция и в наши дни достаточно часто выявляется среди ОБ и борьба с её распространением в онкологических стационарах не утрачивает своей актуальности [4]. Третий момент состоял в том, что, даже субклинически протекая у ОБ, ВГВ-инфекция могла приобретать вполне определённое клиническое значение. Во-первых, она могла негативно влиять на результаты лечения ряда онкологических заболеваний (ОЗ). Во-вторых, её наличие ускоряло течение и ухудшало отдалённый прогноз некоторых из ОЗ (рака молочной железы и матки, ходжкинские лимфомы). В-третьих, она могла выступать в роли фактора, затрудняющего применение химиотерапии (ХТ) и даже лучевой терапии (ЛТ) из-за pиска усиления их побочных негативных эффектов и развития печёночной недостаточности [5, 6]. Каждый из этих моментов к середине 90-х гг. ХХ в. уже рассматривался как один из самостоятельных аспектов изучения ВГВ-инфекции с позиции онкологии [7]. Этот факт вместе с наличием у ВГВ некоторых особых свойств (мутагенный эффект, способность индуцировать аутоиммунные процессы и др.) позволяли считать, что проблема ВГВ-инфекции обрела междисциплинарный хаpактеp [8]. Вскоре после идентификации в 1989 г. вируса гепатита С (ВГС) и разработки методов лабораторной диагностики вызываемой им инфекции выяснилось, что помимо сходства патогенеза и клинической патофизиологии, ВГС-инфекции (ВГСИ) и ВГВ-инфекцию сближает и то, что и при ВГСИ отчётливо просматриваются те же три онкологических аспекта, которые ранее исследовались при ВГВ-инфекции [9]: 1. ВГСИ, как и ВГВ-инфекция, оказалась причастной к возникновению, по меньшей мере, к половине всех случаев ГРП. 2. Она оказалась широко распространённой среди ОБ, а антитела к ВГС (anti-HCV) среди этих больных выявляются в несколько раз чаще, чем у здоровых жителей соответствующих регионов. 3. Протекая у ОБ, она действительно могла приобретать конкретное клиническое значение, сходное с таковым у ВГВ-инфекции [10]. Неудивительно, что проблема ВГСИ, изначально изучавшаяся с позиций эпидемиологов и специалистов по инфекционной патологии, позднее привлекла внимание и онкологов и стала изучаться с учётом соответствующего опыта, накопленного при изучении ВГВ-инфекции. Вместе с тем со временем выяснилось, что упомянутые три аспекта не исчерпывают всего содержания проблемы ВГСИ, рассматриваемой с позиций онколога. Это было обусловлено тем, что, с одной стороны, ВГСИ оказалась «виновной» в возникновении некоторых из лимфом (ЛФ), а с другой стороны, были получены данные о том, что на фоне этой инфекции увеличивается риск возникновения ряда других злокачественных опухолей (ЗО). Эти данные указывали на то, что став на позиции онколога, приходится говорить не о трех, а о пяти онкологических аспектах ВГСИ. Занимаясь несколько лет изучением ВГСИ среди находящихся в онкологической клинике ОБ и оценивая её значение с позиций онколога, в настоящем сообщении мы попытались кратко охарактеризовать современные онкологические аспекты изучения ВГСИ c позиции современной науки и на примере накопленного нами фактического материала продемонстрировать клиническое значение каждого из этих аспектов. Первый из онкологических аспектов изучения ВГСИ связан с её ролью в качестве фактора, инициирующего возникновение ГРП и, в частности, с признанием персистентной ВГСИ, клинически протекающей как хронический гепатит С (ХГС), предтечей значительной части случаев возникновения ГРП. Существование высокой корреляции частоты развития ГРП с ХГС было подтверждено в широкомасштабных эпидемиологических наблюдениях, проведённых в ряде стран мира [11]. В 1994 г. комиссия Международного агентства по изучению рака отнесла ХГС к числу факторов, канцерогенных для человека, и связала с ХГС не менее чем c 25% регистрируемых в миpе случаев заболевания ГРП (еще 50% случаев ГРП связывают с ВГВ-инфекцией) [12]. Однако несмотря на эпидемиологически безупречные данные о связи ВГСИ с ГРП, объяснить механизмы возникновения этой ЗО у больных ХГС в рамках традиционной молекулярно-генетической парадигмы канцерогенеза не удаётся из-за 2 обстоятельств. 1) ВГС не считается истинно онкогенным вирусом. 2) ГРП возникает лишь у больных, многие годы страдающих ХГС и имеющих признаки цирроза печени. Поэтому сегодня в данном контексте ХГС рассматривается в основном как фактор, формирующий в организме приобретённую предиспозицию к ГРП, а цирроз печени считается эпигенетическим фактором, выступающим как своеобразный факультативный «предрак» печени [13]. Вместе с тем сведения о механизмах возникновения ГРП при ХГС всё ещё не считаются исчерпывающими и необходимость дальнейшего углублённого изучения этих механизмов не оспаривается [2]. Второй онкологический аспект изучения ВГСИ охватывает вопросы, касающиеся широты и особенностей распространения, течения и исходов этой инфекции среди находящихся в профильных стационарах ОБ, большинство из которых является иммунокомпpометиpованными. К настоящему времени в целом pяде клинико-сероэпидемиологических наблюдений и, в том числе, проведённых в нашей клинике, были продемонстрированы наиболее характерные особенности распространения и течения ВГСИ среди больных различными ОЗ [14, 15]. Обобщив эти данные, можно представить их в форме нескольких тезисов, отражающих основные особенности этой инфекции у ОБ: - Широта распространения ВГСИ среди ОБ колеблется от наблюдения к наблюдению и зависит от ряда факторов и обстоятельств и, в первую очередь, от эпидемиологической ситуации в регионах, в которых проводилось исследование. Средняя частота выявления ВГСИ более высока у больных лейкозами, более низка у больных ЗО мягких тканей и костей, а больные ЛФ занимают промежуточное место. При этом во всех случаях показатели инфицированности возрастают по мере увеличения клинической стадии ОЗ. - Имеющиеся данные указывают на то, что в большинстве случаев среди ОБ в промежутках между циклами терапии ВГСИ протекает в инаппарантной форме и несколько реже сопровождается лишь умеренным повышением активности сывороточных аминотрансфераз, причём чаще всего без подъёма билирубина. Желтушные формы заболевания наблюдаются крайне редко [16]. Вместе с тем, мы неоднократно отмечали ещё две особенности развития ВГСИ у ОБ. Первая из них состояла в том, что у большинства ОБ инфекция протекала с более высокой вирусной нагрузкой, нежели у лиц из других групп населения, заболевших ХГС. Вторая особенность проявилась в том, что среди ОБ спонтанное выздоровление с элиминацией ВГС отмечалось в несколько раз реже, чем у лиц из контрольной группы [17]. Мы полагали, что обе указанные особенности были обусловлены иммунокомпpометацией ОБ, затруднявшей фоpмиpование полноценного иммунного ответа, обеспечивающего освобождение их организма от ВГС и тем самым предотвращающего хронизацию острой ВГСИ [18]. Отметим, что не решённым остаётся связанный с данным онкологическим аспектом вопрос о причинах и частоте реактивации персистирующего ВГС у ОБ в связи с их лечением, с применением разных подходов к противоопухолевой терапии [19]. Определённые перспективы в профилактике этого явления связывают с использованием для лечения ХГС у ОБ таргетных противовирусных препаратов [20]. Третий онкологический аспект ВГСИ касается её значения в онкологической клинике и сводится в основном к её оценке в качестве потенциального фактора, способного негативно влиять на течение и прогноз ОЗ или же затруднять адекватное лечение ОБ [21]. Именно систематическое изучение этого аспекта ВГСИ за минувшие 10 лет привело к осознанию нескольких моментов, имеющих наиболее важное клиническое значение ВГСИ как основы патологии, сопутствующей ОЗ [14]. Во-первых, хорошо известно, что развитие ВГСИ у ОБ таит в себе угрозу развития тяжёлого гепатита. На фоне проводимой ХТ или даже ЛТ такой гепатит, даже не становясь фатальным заболеванием, может оказаться непреодолимым препятствием как для начала, так и для продолжения уже начатого противоопухолевого лечения [22, 23]. Во-вторых, протекая у ОБ даже в субклинических формах, ВГСИ, как и некоторые другие вирусные инфекции, может снизить эффективность противоопухолевой защиты организма и тем самым косвенно стимулировать прогрессию ЗО [4]. Кроме того, в отдельных наблюдениях было показано, что субклинически протекающая ВГСИ способна ухудшить отдалённый прогноз ОЗ - в частности такое влияние описано при раке молочной железы и ЛФ [24, 25]. Между тем, этот существенный в клиническом отношении вопрос всё ещё остаётся малоизученным, а хаpактеp влияния ВГСИ на течение других ОЗ не известен и нуждается в исследовании [26]. В-третьих, сегодня известно, что наличие даже субклинической ВГСИ у ОБ может усилить интоксикацию, вызванную побочным действием ХТ и ЛТ [27]. Это может затруднить проведение противоопухолевого лечения, и даже стать абсолютным противопоказанием для её проведения. Вместе с тем есть сообщения о том, что при некоторых патогенетических вариантах течения этой инфекции ХТ может проводиться без особого pиска [23]. Однако до сих пор не ясно, какие из вирусологических или иных лабораторных показателей, характеризующих развитие ВГСИ, могли бы использоваться в качестве пpедиктоpов наиболее высокого pиска развития осложнений ХТ [28]. И, наконец, в-четвёртых, не до конца изучен и вопрос о возможности фармакотерапевтического ослабления негативного влияния ХГС на течение ОЗ и побочные эффекты ХТ (и ЛТ). Поскольку возможности гепатотpопной терапии всё ещё остаются ограниченными, можно было рассчитывать лишь на применение с этой целью пpотивовиpусной терапии. Однако, как известно, применение с этой целью препаратов интеpфеpонов сопряжено с риском проявлений побочных эффектов, что ограничивало возможности их применения у ОБ [4]. Поэтому успешно решить проблему лечения ХГС у ОБ по всей вероятности удастся благодаря применению нового поколения противовирусных препаратов [29]. Во всяком случае, наше наблюдение показало, что применение данных пpепаpатов может обеспечить достаточно высокую эффективность терапии ХГС у ОБ и, соответственно, ослабление прямого и опосредованного негативного влияния ВГСИ на течение и прогноз ОЗ [30]. Четвёртый онкологический аспект не прослеживается при ВГВ-инфекции и обнаруживается лишь при изучении ВГСИ. Его основу составляют убедительные данные о причастности хронической ВГСИ к возникновению В-клеточных вариантов неходжкинских ЛФ (HХЛ) [31, 32]. К настоящему моменту ассоциация между НХЛ и ВГС подтверждена многими исследованиями и считается, что хотя этот вирус не относится к числу онкогенных, инфицирование им повышает риск развития HХЛ не менее чем в 2-3 раза [33, 34]. Более того, имеются многочисленные сообщения о том, что проведение пpотивовиpусной терапии ОБ с ВГС-ассоцииpованными HХЛ в большинстве случаев обеспечивает регрессию этих ОЗ - поэтому таким пациентам сегодня рекомендуют лечение начинать с назначения противовирусных препаратов [35]. Характеризуя данный аспект ВГСИ, надо признать, что механизмы, лежащие в основе возникновения таких ЛФ, пока точно не идентифицированы, а их современная трактовка всё ещё сохраняет гипотетический хаpактеp [13, 36]. Очевидно, что дальнейшее исследование группы вопросов, связанных с этим аспектом, сможет принести интересные результаты. И, наконец, о пятом онкологическом аспекте ВГСИ, так же не исследованном при ВГВ-инфекции. Теоретической предтечей его формирования ВГСИ стало высказанное в начале 90-х гг. ХХ в. предположение о том, что частое выявление инфекции среди ОБ может быть не результатом их внутригоспитального инфицирования, а следствием прямой причастности ВГСИ к возникновению не только ГРП и HХЛ, но и некоторых других ЗО [10, 12, 36]. Однако тогда гипотеза о повышении онкологического pиска в отношении внепечёночных ОЗ каких-либо подтверждений не получила. Идеологически ценным для развития концепции о способности ВГСИ инициировать повышение pиска появления и внепечёночных ОЗ стало доказательство её роли в возникновении HХЛ. Единичные сообщения, косвенно подтверждающие реальность такой роли ВГСИ, были получены ещё в начале XXI в., когда появились отдельные сообщения о повышении среди больных ХГС частоты возникновения некоторых ОЗ (рака лёгкого, молочной железы, почки и др.) и повышения показателей смертности от них. Однако большинство этих данных были получены при оценке показателей заболеваемости ХГС в странах, расположенных в регионах, эндемичных в отношение ВГС-инфекции [37]. Лишь в 2015-2016 гг. были опубликованы данные, полученные двумя независимыми группами исследователей из США, крупных многоцентровых курортных исследованиях, в которых с помощью компьютерных программ были ретроспективно сравнены между собой данные о заболеваемости разными ОЗ среди двух проживающих в США групп лиц: больных ХГС и здоровых людей, живущих на этих же территориях. На этом материале, в общей сложности охватывающем данные о более чем 45 тыс больных ХГС и пpимеpно о 7 млн лиц, свободных от ВГСИ, ретроспективно был оценён риск возникновения как ОЗ вообще, так и различных ОЗ в отдельности [38, 39]. Оказалось, что общий показатель онкологической заболеваемости среди больных ХГС статистически устойчиво превосходил соответствующий показатель pиска у лиц из общей популяции. При этом в числе ОЗ, которые у больных ХГС возникали чаще, чем у лиц из общей популяции, помимо ГРП и HХЛ, оказались рак лёгкого, полости рта, пищевода, желудка, поджелудочной железы, простаты, почки и даже множественная миелома. Эти данные прямо указывали на то, что наличие ХГС реально повышало риск возникновения как печёночных, так и внепечёночных ОЗ и выступало в качестве фактора, формирующего вторичную предиспозицию к ОЗ вообще и к некоторым ОЗ в частности. Из этих данных следует, что «армия» больных ХГС представляет собой многочисленную группу лиц с высоким риском возникновения как ГРП, так и ряда внепечёночных ОЗ. Это значит, что лечение ХГС у этих больных может снизить среди них показатели онкологической заболеваемости [36]. Актуальность дальнейшего исследования этого онкологического аспекта ВГС-инфекции очевидна, поскольку ещё предстоит изучить возможное влияние на частоту возникновения этих ОЗ и целого ряда сторонних факторов и, в том числе, географических особенностей регионов, где проводились наблюдения, специфики питания и наличия у обследованных лиц вредных привычек и, главное, курения и употребление алкоголя и т.д. Таким образом, обобщая представленные выше сведения о ВГСИ, имеющие интерес с точки зрения онкологии, можно с достаточными основаниями говорить о том, что проблема ХГС действительно должна считаться междисциплинарной, а последовательная борьба с ВГСИ должна рассматриваться как полезная для снижения заболеваемости не только ХГС, но и целым рядом злокачественных опухолей.

About the authors

Murad Kiyas oglu Mamedov

National centre of oncology

Email: m.mamedov@inbox.ru
MD, PhD, DSc, professor, Deputy Director, National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan Baku, Azerbaijan

T. N Mamedova

National centre of oncology

Baku, Azerbaijan

Yu. A. Akhmedov

National centre of oncology

Baku, Azerbaijan

References

Supplementary files