Отправить статью по E-mail Исследование влияния гетерозиготной инактивирующей мутации в гене NBS1 в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом канцерогенеза у мышей
- Авторы: Юрова М.Н.1, Голубев А.Г.1, Федорос Е.И.1, Туманян И.А.1, Вон Ю.Д.1, Семенов А.Л.1, Отраднова Е.А.1, Имянитов Е.Н.1
-
Учреждения:
- Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
- Выпуск: Том 28, № 1 (2023)
- Страницы: 27-36
- Раздел: Оригинальные исследования
- URL: https://rjonco.com/1028-9984/article/view/516564
- DOI: https://doi.org/10.17816/onco516564
- ID: 516564
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Обоснование. Создание новых экспериментальных моделей-носителей различных гетерозиготных инактивирующих мутаций в генах, связанных с системой репарации ДНК, и оценка их параметров спонтанного и/или индуцированного канцерогенеза в перспективе позволит расширить представления о спектрах возможных новообразований, риску развития которых подвержены пациенты с подобными мутациями.
Цель — исследование влияния инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 (с.1971insT, p.Arg658Stop) в модели индуцированного 7,12-диметилбензантраценом (ДМБА) канцерогенеза у мышей.
Материалы и методы. Канцерогенез индуцировали у 2-месячных самок мышей с детектированной гетерозиготной мутацией в гене NBS1 и без неё путём внутрижелудочного введения 7,12-ДМБА (в дозе 50 мг/кг раз в неделю, в течение 8 недель) на фоне высокожировой диеты. Вели прижизненное наблюдение, оценивали параметры продолжительности жизни и канцерогенеза.
Результаты. Наличие инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 не оказывало значимого влияния на частоту развития опухолевых патологий, индуцированных 7,12-ДМБА, однако несколько ускоряло темпы их роста и, соответственно, гибель животных. Наличие мутации увеличивало чувствительность животных к токсическому действию канцерогена, выражавшуюся в статистически значимом ускорении гибели (на 35%) на ранних этапах опыта. Средняя продолжительность жизни у самок мышей, мутантных по NBS1, сокращалась на 14% по сравнению животными без мутации.
Заключение. Носительство инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 (с.1971insT, p.Arg658Stop) ухудшает прогноз выживаемости в модели химически индуцированного 7,12-ДМБА канцерогенеза у мышей.
Ключевые слова
Полный текст
Об авторах
Мария Николаевна Юрова
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Автор, ответственный за переписку.
Email: yumarni@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3589-5871
SPIN-код: 3497-5175
кандидат биологических наук
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68Алексей Георгиевич Голубев
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: lxglbv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2129-6205
SPIN-код: 2871-0779
кандидат биологических наук
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68Елена Ивановна Федорос
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: elenafedoros@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2426-9843
SPIN-код: 3302-1384
кандидат биологических наук
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68Ирина Акоповна Туманян
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: itumanyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8926-1519
SPIN-код: 1165-4685
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
Юлия Дюсековна Вон
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: takeo_yuki@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5161-5940
SPIN-код: 8621-1112
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
Александр Леонидович Семенов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: genesem7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5190-0629
SPIN-код: 4301-8679
кандидат медицинских наук
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68Екатерина Андреевна Отраднова
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: katya.otradnova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-0158-1820
SPIN-код: 9861-0730
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
Евгений Наумович Имянитов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова
Email: evgeny@imyanitov.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-4529-7891
SPIN-код: 1909-7323
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68Список литературы
- Rahman S., Canny M.D., Buschmann T.A., et al. A Survey of Reported Disease-Related Mutations in the MRE11-RAD50-NBS1 Complex // Cells. 2020. Vol. 9, N 7. P. 1–25. doi: 10.3390/cells9071678
- Belhadj S., Khurram A., Bandlamudi C., et al. NBN Pathogenic Germline Variants are Associated with Pan-Cancer Susceptibility and In Vitro DNA Damage Response Defects // Clinical Cancer Research. 2023. Vol. 29, N 2. P. 422–431. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1703
- Buslov K.G., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V., et al. NBS1 657del5 mutation may contribute only to a limited fraction of breast cancer cases in Russia // International Journal of Cancer. 2005. Vol. 114, N 4. P. 585–589. doi: 10.1002/IJC.20765
- Masi A., Antoccia A. NBS1 Heterozygosity and Cancer Risk // Current Genomics. 2008. Vol. 9, N 4. P. 275–281. doi: 10.2174/138920208784533610
- Otahalova B., Volkova Z., Soukupova J., et al. Importance of Germline and Somatic Alterations in Human MRE11, RAD50, and NBN Genes Coding for MRN Complex // International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24, N 6. P. 5612. doi: 10.3390/IJMS24065612
- McPherson M.T., Holub A.S., Husbands A.Y., et al. Mutation Spectra of the MRN (MRE11, RAD50, NBS1/NBN) Break Sensor in Cancer Cells // Cancers. 2020. Vol. 12, N 12. P. 1–20. doi: 10.3390/CANCERS12123794
- Stracker T.H., Petrini J.H.J. The MRE11 complex: Starting from the ends // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2011. Vol. 12, N 2. P. 90–103. doi: 10.1038/nrm3047
- Zhao Y., Tan Y.S., Aupperlee M.D., et al. Pubertal high fat diet: Effects on mammary cancer development // Breast Cancer Research. 2013. Vol. 15, N 5. P. 1. doi: 10.1186/bcr3561
- Turusov V.S., Mohr U., editors. Pathology of Tumours in Laboratory Animals, 2nd Edition, Volume 2: Tumours of the Mouse. IARC, 1990.
- Kang J., Bronson R.T., Xu Y. Targeted disruption of NBS1 reveals its roles in mouse development and DNA repair // The EMBO Journal. 2002. Vol. 21, N 6. P. 1447–1455. doi: 10.1093/emboj/21.6.1447
- Stracker T.H., Morales M., Couto S.S., et al. The carboxy terminus of NBS1 is required for induction of apoptosis by the MRE11 complex // Nature. 2007. Vol. 447. P. 218–221. doi: 10.1038/nature05740
- Wessendorf P., Vijg J., Nussenzweig A., Digweed M. Deficiency of the DNA repair protein nibrin increases the basal but not the radiation induced mutation frequency in vivo // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2014. Vol. 769. P. 11–16. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2014.07.001
- Kim J.H., Grosbart M., Anand R., et al. The Mre11-Nbs1 Interface Is Essential for Viability and Tumor Suppression // Cell Reports. 2017. Vol. 18, N 2. P. 496–507. doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.035
- Юрова М.Н., Голубев А.Г., Алексахина С.Н., и др. Влияние инактивирующей гетерозиготной мутации в гене NBS1 на маркеры повреждения, репарации ДНК и апоптоза у мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023. Т. 175, № 2. С. 197–202. doi: 10.47056/0365-9615-2023-175-2-197-202
Дополнительные файлы
