ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ SAD-2 – НОВОГО ОРИГИНАЛЬНОГО АКТИВАТОРА STING



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Активаторы STING с направленной доставкой в опухолевые узлы обладают высоким потенциалом в иммунотерапии рака, особенно в формате иммуноконъюгатов. Известные соединения, такие как MSA-2, не обладают достаточной активностью для их использования в качестве активной составляющей иммуноконъюгата, поэтому требуется разработка новых более активных соединений.

Цель исследования. Изучение биологической активности нового соединения SAD-2 и оценка его перспективности для разработки нового иммунобиологического препарата для терапии злокачественных новообразований.

Методы. Использованы современные методы тонкого органического синтеза и анализа полученных соединений. Соединение MSA-2 получали исходя из вератрола многостадийным синтезом. Соединение SAD-2 синтезировали из MSA-2 методом этерификации изопропиловым спиртом в присутствии тионилхлорида. Антипролиферативную активность соединений определяли методом МТТ с использованием клеточных линий колоректального рака и мононуклеаров периферической крови человека. Оценку индукции гена интерферона-бета проводили методом ПЦР в реальном времени с использованием моноцитарной клеточной линии человека THP-1.

Результаты. Получено новое соединение SAD-2, превосходящее по антипролиферативной активности известное соединение MSA-2 в 200-500 раз по показателю IC50, при этом активность как MSA-2, так и SAD-2 проявляется только в присутствии иммунных клеток. По относительной индукции гена IFNB1 новое соединение превосходит MSA-2 в 5 – 60 раз в зависимости от времени инкубации.

Заключение. Новое соединение SAD-2 является перспективным кандидатом для разработки препаратов для направленной активации сигнального пути STING в опухолевых узлах в формате иммуноконъюгата.

Полный текст

Доступ закрыт

Список литературы

  1. Couillin I., Riteau N. STING Signaling and Sterile Inflammation. Frontiers in Immunology. 2021;12:753789. doi: 10.3389/fimmu.2021.753789. EDN: DYVWKT
  2. Zhang H., You Q.D., Xu X.L. Targeting Stimulator of Interferon Genes (STING): A Medicinal Chemistry Perspective. Journal of Medicinal Chemistry. 2020;63(8):3785-3816. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01705. EDN: DRPDFZ
  3. Zhao J., Tong A., Liu J., Xu M., Mi P. Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion. Science Advances. 2025;11(26):eadr1728. doi: 10.1126/sciadv.adr1728
  4. Hussain B., Xie Y., Wang W., et al. Activation of STING Based on Its Structural Features. Frontiers in Immunology. 2022;13:859367. doi: 10.3389/fimmu.2022.859367. EDN: YOUTHJ
  5. Parker, B., Rautela, J. & Hertzog, P. Antitumour actions of interferons: implications for cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2016;16:131–144 (2016). doi: 10.1038/nrc.2016.14
  6. Yu X., Cai L., Yao J., Li C., Wang X. Agonists and Inhibitors of the cGAS-STING Pathway. Molecules. 2024;29(13):3121. doi: 10.3390/molecules29133121. EDN: FWOVPI
  7. Yang J., Luo Z., Ma J., Wang Y., Cheng N. A next-generation STING agonist MSA-2: From mechanism to application. Journal of Controlled Release. 2024;371:273-287. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.05.042. EDN: FQCKDU
  8. Yi M., Niu M., Wu Y., et al. Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors. Journal of Hematology & Oncology. 2022;15(1):142. doi: 10.1186/s13045-022-01363-8. EDN: HKNHIB
  9. Liu Y., Uras G., Onuwaje I. et al. Novel inhibitors of AChE and Aβ aggregation with neuroprotective properties as lead compounds for the treatment of Alzheimer's disease. European Journal of Medicinal Chemistry. 2022;235:114305. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114305. EDN: MVUOZK
  10. Sailer A., Ermer F., Kraus Y., et al. Hemithioindigos for Cellular Photopharmacology: Desymmetrised Molecular Switch Scaffolds Enabling Design Control over the Isomer‐Dependency of Potent Antimitotic Bioactivity. ChemBioChem. 2019;20(10):1305-1314. doi: 10.1002/cbic.201800752. EDN: DAGBRG
  11. Mukherjee C., Kamila S., De A. Application of Directed Metalation in Synthesis. Part 4: Expedient Synthesis of Substituted Benzo[b]thiophene and Naphthothiophene. Tetrahedron. 2003;59(26):4767-4774. doi: 10.1016/S0040-4020(03)00724-5. EDN: BJFOLJ
  12. Zhang A., Geng M., Ding C., Xie Z., Ding J., Zhang Y., Shen A., Wang X. Fluorine-Containing Substituted Benzothiophene Compound, and Pharmaceutical Composition and Application Thereof. 2022; Google Patents.
  13. Патент № RU 2811736 C1, РФ, МПК C07D 333/64, Новое химическое соединение, стимулирующее продукцию интерферона–бета человека путем активации сигнального пути STING и способ его получения. Солопова О.Н., Гусев Д.В., Косоруков В.С., Садовская Я.О., Мишина А.В., Зайченко Д.М., Астафьева Я.Р., Московцев А.А. Дата подачи заявки: 10.11.2023, Дата публикации: 16.01.2024
  14. Патент № RU 2739261 C1, РФ, МПК G01N 33/15. Способ количественного определения антипролиферативной активности интерферона-бета человека, Алиев Т.К., Панина А.А., Свешников П.Г., Солопова О.Н. Дата подачи заявки: 31.12.2019, Дата публикации: 22.12.2020
  15. Altman M. D., Cash B. D., Chang W., Cumming J. N., Haidle A. M., Henderson T. J., Jewell J. P., Larsen M. A., Liang R., Lim J., Lu M., Otte R. D., Siu T., Trotter B. W., Tyagarajan S. Benzo[b]thiophene Compounds as STING Agonists. 2018; Google Patents.
  16. Chen X., Meng F., Xu Y.,et al. Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity. Nature Communications. 2023:14(1):4584. doi: 10.1038/s41467-023-40312-y. EDN: JXETMC
  17. Adeyinka A., Kaur A., Bashir K. Tumor Lysis Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518985/

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86496 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г.