THE PLACE OF SURGERY IN MODERN TREATMENT OF SKIN MELANOMA

Abstract

Recent breakthroughs in the treatment of melanoma are associated with the systemic therapy by drugs of new classes, however, the place of surgery remains to be the main in the management of both localized and widespread melanoma. In this literature review, there are systematized the modern concepts of local excision of the primary tumor, the value of biopsy of sentinel lymph node and possibilities of surgical treatment of distant metastases of melanoma.

Full Text

Биология (опухоли) - это Король, отбор (больных) - это Королева, а технические детали хирургических вмешательств - это Принц и Принцесса их царства, которые часто пытаются свергнуть мощные силы короля и королевы. Как правило, безрезультатно в долгосрочной перспективе, хотя и с некоторыми временными очевидными победами. Blake Cady, MD [1] Введение Человечество знакомо с меланомой кожи практически на протяжении всей своей истории, ведь описал это заболевание еще в V в. до н. э. великий Гиппократ. В новейшее время все успехи в лечении данного заболевания неразрывно связаны с хирургией: первое успешное иссечение меланомы выполнил J. Hunter в 1787 г., в 1892 г. H. Snow настаивал на необходимости дополнять иссечение первичной опухоли полным удалением регионарных лимфоузлов, а W. Handley в 1905 г. на основании своих наблюдений заложил основные принципы хирургического лечения на последующие без малого 100 лет [2]. Однако открытие мутантных генов NRAS (1984 г.) и BRAF (2002 г.) в большинстве случаев меланомы кожи, а также улучшение результатов лечения отдельных форм метастатической меланомы после одобрения FDA интерлейкинов в 1992 г. и особенно вемурафениба и ипилимумаба в 2011 г., несколько вытеснили традиционную хирургию, по крайней мере из медицинских публикаций. И действительно, из 8 важнейших событий в борьбе с онкологическими заболеваниями в 2015 г. выделены 3 события, связанные с новыми лекарственными препаратами, успешно применяемыми в лечении меланомы [3]. Целью данного обзора литературы является оценка современного места хирургии в лечении меланомы. Местное иссечение опухоли - осталась ли интрига? Что толкает хирурга на выполнение широкого иссечения первичной меланомы? На наш взгляд, это неясность механизма местного рецидива. В некоторых случаях он может возникать вследствие нерадикального хирургического вмешательства, однако в большинстве случаев обусловлен биологическими особенностями опухоли. Существенные факторы риска локального рецидива опухолей включают толщину опухоли, изъязвление, лимфоваскулярную инвазию, локализацию первичной меланомы, вовлеченность лимфоузлов, десмопластический подтип и формирование микросателлитов опухоли [4-7]. Несмотря на то что почти все проспективные и ретроспективные исследования по поводу ширины краев резекции организованы хирургами, при анализе микроскопических границ резекции группой патологоанатомов установлено, что границы от края опухоли более 0,8 см (то есть 1 см после 20% коррекции при подготовке гистологического препарата) не увеличивают частоту местного рецидива [8]. Однако 85% больных, у которых первым признаком возврата заболевания был местный рецидив, умирают, а 10-летняя выживаемость больных с местным рецидивом составляет 5% [9], т. е. при неопределенных юридических последствиях хирурги «перестраховываются». Хотя в последние два десятилетия были проведены 6 международных мультицентровых рандомизированных исследований, сравнивающих операции с широкими (более 2 см) и узкими (в пределах 2 см) границами резекции (табл. 1). Результаты убедительно доказали, что расширение границ резекции не уменьшает частоту местного рецидива, так же как и не увеличивает общую и безрецидивную выживаемость. Это оказалось справедливым как для тонких меланом (до 2 мм толщиной), так и для промежуточных и толстых меланом (более 2 и 4 мм соответственно). Данные исследований нашли свое отражение в национальных рекомендациях по лечению меланомы в разных странах (табл. 2), среди которых стоит особенно отметить рекомендации для Австралии и США [15, 16], где наблюдается наибольшая частота заболеваемости и летальности на 100 тыс. населения в мире и имеется наибольший опыт лечения данного заболевания: в Австралии заболеваемость/летальность составляют соответственно 58,5/9,6 у мужчин и 9,6/3,6 у женщин, в США те же показатели - 28,2/4,1 у мужчин и 16,8/1,7 у женщин. Даже при меланомах промежуточной толщины допустима граница лишь в 1 см, а при толстых меланомах не более 2 см. Казалось, что неразрешенных вопросов при определении границ резекции не осталось, и можно ограничиться рекомендованной шириной эксцизии 1- 2 см, но результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований (РКИ) K. Wheatley и соавт. [21] внесли в дискуссию свои аргументы. Изу-чив дизайн тех же РКИ, с учетом возможного bias (предвзятого отклонения), исследователи пришли к неожиданным выводам - узкие края резекции с вероятностью 99; 92 и 92% ухудшали меланома-специ-фическую и безрецидивную выживаемость, а также соответственно увеличивали риск местного рецидива. Таким образом, точных данных, говорящих о преимуществе того или иного метода, нет. Необходимо проведение новых РКИ с хорошим дизайном и соответствующей интерпретацией данных. Что же касается глубины иссечения первичной меланомы кожи, то доказательной базы, а соответственно рекомендаций и стандартов нет. В статье T. Grotz и соавт. [22] приведены данные анкетирования 320 врачей, занимающихся хирургией меланомы. Выяснено, что более 75% респондентов иссекают меланому до мышечной фасции либо включая ее. При анализе подгрупп анкетированных установлено, что порядка 35% врачей, которые выполняют в среднем 6-19 операций в месяц, иссекают мышечную фасцию, в то время как у хирургов, которые выполняют 5 и менее операций, а также 10 операций, - сверхглубиннные иссечения выполняются всего примерно в 10% случаев. Еще более спорной выглядит зависимость выбора глубины эксцизии от загруженности больными с меланомой - предпочтение в иссечении с мышечной фасцией отдавали около 10% хирургов, у которых лечение меланомы составляет 10% и менее от их клинической практики, соответственно при загруженности от 11 до 25% - доля достигала 35%, а наиболее специализированные врачи в лечении меланомы (от 25 и более 50%) иссекали мышечную фасцию лишь в 12-15% операций, что хотя и имеет статистически достоверную разницу, но небольшую по сравнению с теми, кто занимается хирургией меланомы нечасто. Делать биопсию сигнального лимфоузла при меланоме нельзя наблюдать - где поставить запятую? Вследствие неудовлетворенности результатами как плановой рутинной лимфаденэктомии, так и тактикой активного наблюдения, 25 лет назад предложено Sentinel lymph node biopsy (SLNB) - лимфатическое картирование и биопсия сигнальных лимфоузлов для индивидуализированного решения проблемы метастатического поражения региональных лимфоузлов [23, 24]. SLNB - это мини-инвазивная диагностическая процедура с низким уровнем осложнений; для ее выполнения используется синий краситель и меченные радиоактивными изотопами частицы, помогающие обнаруживать первый (т. е. сигнальный) узел или узлы регионального бассейна, в которые поступает лимфа от первичной меланомы. РКИ Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-I) [24], начатое в 1994 г. с целью определить клиническое значение данного метода, было закончено в 2002 г. В 2006 г. опубликованы результаты 5-летнего третьего промежуточного анализа, где выделили пациентов с первичной меланомой промежуточной толщины (1,2-3,5 мм), у которых выполнение полной лимфаденэктомии после определения положительного сигнального лимфоузла могло привести к улучшению результатов. Однако в работе, анализировавшей 10-летние результаты MSLT-I, было показано, что кумулятивная частота поражения лимфоузлов одинакова как при толстой, так и при промежуточной меланоме - около 41 и 20% соответственно, независимо от лечебной тактики. Десятилетняя безрецидивная выживаемость была лучше в группе SLNB. Эти данные объясняются просто - у больных в первые 5 лет удаляли пораженные регионарные лимфоузлы сразу, а в группе наблюдения начинали удалять ближе к 1-3-му году, однако к 10-му году наблюдения обе группы по этому показателю сравнялись (табл. 3). Однако в прогностическом плане раннее выявление регионарных метастазов не помогло улучшить результаты лечения. Так, результаты меланома-специфической выживаемости достоверно не различались как на 5-, так и на 10-летнем отрезке наблюдения (см. табл. 3). В результате метаанализа [25], включающего 8 различных по дизайну исследований (проведенных с 2005 по 2014 г.), в которые вошли 1347 больных с меланомой промежуточной толщины и 314 больных с толстой меланомой (всего 2001 пациент), также не было найдено преимуществ, улучшающих общие результаты лечения (табл. 4). Вопрос о целесообразности полной лимфаденэктомии (CLND) постоянно возникает в свете осложнений, развивающихся после ее выполнения. В исследовании M. Guggenheim и соавт. из 102 больных с меланомой, подвергшихся CLND по поводу позитивных SLNB, в течение 60 дней осложнения возникли в 42% наблюдений: в паховой области - 48%, в подмышечной области - 47%, в области шеи - 8%. Несмотря на то что 95% осложнений были I-II степени по классификации Clavien-Dindo, почти 20% больных после CLND страдали лимфедемой III-IV степени, у 29% отмечены незапланированные госпитализации и обращения к врачам, 35% больных потребовались повторные вмешательства [26]. На возникший вопрос, нужно ли больным с микрометастазами (которых выявляют в 16% случаев позитивных SLNВ) выполнять CLND, постарались ответить авторы исследования DeCOG trial, которое проводилось с января 2006 по декабрь 2014 г. У 1269 пациентов с меланомой более 1 мм выявили позитивные микрометастазы в SLNB. 473 пациента согласились на участие в проспективном РКИ, определяющем выживаемость больных с микроскопическими позитивными лимфоузлами после CLND или в ходе активного наблюдения. В промежуточном анализе [27] было показано, что результаты лечения как после удаления лимфатических узлов, так и при активном наблюдении одинаковы (табл. 5), что еще раз показывает биологические особенности опухоли. Возможно, дополнительные ответы будут получены по результатам РКИ Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II, в котором производится исследование CLND в сравнении с УЗ-наблюдением на группе из более чем 1900 пациентов с SLNB-позитивной меланомой (NCT00297895). Окончательные выводы следует ожидать не ранее чем в 2022 г. [28]. При всей неоднозначности SLNB и недостатке данных по улучшению продолжительности жизни, во многих национальных рекомендациях уже говорится о проведении SLNB при опухоли более 1 мм в специализированных центрах как о предпочтительном варианте [17]. Хирургическое лечение отдаленных метастазов меланомы Традиционный подход гласит, что хирургия не является радикальным методом лечения отдаленных метастазов меланомы, по сути, оставаясь паллиативным лечением. Это мнение основано на концепции, что у пациентов с метастазами обычно имеются дополнительные оккультные микрометастазы и циркулирующие опухолевые клетки (у больных с IV стадией - 52% согласно John Wayne Cancer Institute - JWCI). Однако развитие метастаза - это сложный процесс. Опухолевая клетка должна экстравазироваться из первичного очага в кровяное русло, избежать иммунного ответа, прирасти к эндотелию капилляра органа-мишени, выделить ферменты для внедрения в основание мембраны и заполнить интерстициальное пространство, где возможен ангиогенез с привлечением факторов роста для пролиферации. Таким образом, несмотря на присутствие в крови, только небольшая часть циркулирующих опухолевых клеток может перерасти в специфический метастатический депозит [29]. Несмотря на то что ниже будут представлены ретроспективные и нерандомизированные по дизайну исследования, в которых сложно отделить истинный успех хирургического вмешательства от естественной биологии заболевания, сразу можно выделить солитарный характер метастаза (86% пациентов первично представлены с одним мts-пораженным органом) [29, 30]. Поэтому высококлассная хирургия обусловливает наилучшие результаты для отобранных больных, и для них зачастую хирургия является единственным спасением (табл. 6) [30]. Стадия IV, категория M1a - метастазы в кожу, мягкие ткани, отдаленные лимфоузлы Больные с данным распространением представлены наиболее часто - более 40% всех распространенных форм меланомы [31-33]. При этом результаты лечения у данной категории больных являются наиболее обнадеживающими - медиана выживаемости 18-60 мес [31, 33]. Факторы благоприятного прогноза: малое количество очагов и их малые размеры, бо́льший безрецидивный интервал. Однако необходимо помнить некоторые рекомендации по агрессивному хирургическому подходу - 2-см границы (так как меланома может инфильтрировать ткани), а при метастатическом поражении нерегиональных лимфатических бассейнов - полная лимфаденэктомия [31]. Стадия IV, категория M1b - метастазы в легкие Данная форма распространения - наиболее частая среди случаев метастазирования в паренхиматозные органы (12-36%), поэтому неудивительно, что накоплен богатый клинический материал лечения данных пациентов (табл. 7). В ряде работ продемонстрировано, что метастазы в легкие ассоциированы с большей выживаемостью (10-28 мес), нежели чем при метастазах в другие висцеральные органы [34, 35]. Факторами благоприятного прогноза, улучшающими выживаемость, являются возможность R0-резекции, больший безрецидивный интервал (более 36 мес), 2 или меньше пульмональных узла, отсутствие экстраторакальных метастазов, предшествующий ответ на химио-/иммунотерапию, отсутствие признаков метастазов в лимфоузлах [36, 37]. По данным International Registry of Lung Metastases (5206 пациентов из 18 отделений), в подгруппе из 282 пациентов, перенесших полное удаление легочных метастазов меланомы, удалось достигнуть 5-летней выживаемости у 21% больных, а 10-летней - у 14% [38]. Важность именно полного удаления метастазов меланомы в легкие показана в работе A.S. Caudle и соавт., где отмечено улучшение 5-летней общей выживаемости с 4 до 20%, а медианы выживаемости с 10 до 28 мес [37]. Стадия IV, категория M1c - метастазы в желудочно-кишечный тракт Возникают сравнительно редко - в 2-4% наблюдений. Прогноз при данной форме неблагоприятный - медиана выживаемости всего 5-11 мес. Около 50% больных, умирающих от метастатической меланомы, имеют в том числе вовлечение ЖКТ [44]. Наиболее часто поражаются тонкая кишка (75%), толстая кишка (25%) и желудок (16%). В основном имеются следующие симптоматические проявления: боль (29-55%), непроходимость (27%), кровотечение (27%), пальпируемая опухоль (12%) или потеря веса (9%) [44-47]. Несмотря на крайне негативный прогноз, в некоторых работах показаны успешные результаты: при полной резекции 5-летняя выживаемость улучшается до 38-41% [44]. Стадия IV, категория M1c - метастазы в печень Метастазы в печени возникают у 15-20% пациентов с метастатической меланомой кожи. В исследовании, основанном на данных John Wayne Cancer Institute и Sydney Melanoma Unit, только 2% (35 из 1750) больных явились кандидатами на хирургическое лечение. В конечном счете только у 24 пациентов удалось выполнить удаление метастазов в печени, и только у 18 была выполнена полная резекция. Общая выживаемость составила 2-4 мес у пациентов с нерезектабельными метастазами и 28 мес при полном удалении метастаза [48]. Стадия IV, категория M1c - метастазы в селезенку, надпочечники, поджелудочную железу Достаточно редкая форма метастазирования, при этом имеющая драматическое улучшение выживаемости посредством хирургической резекции. В исследовании John Wayne Cancer Institute собран опыт лечения 60 пациентов (табл. 8) [49]. В результате продемонстрировано улучшение 5-летней выживаемости с 0 до 24%. Стоит отметить, что подавляющее число исследований, указанных выше, были проведены в эпоху до введения таргетных препаратов и во многом отображают возможности именно хирургического лечения. Заключение Любая первичная кожная меланома может быть удалена с безопасными границами, не превышающими 2 см. При таком расстоянии границ резекции от опухоли не повышается частота местных осложнений и местного рецидива и не ухудшается отдаленная выживаемость, однако нужны дополнительные данные по определению факторов риска рецидива и прогноза. В настоящее время среди профессионального сообщества нет единого мнения по поводу глубины иссечения кожной меланомы, о чем говорит отсутствие доказательной базы и указаний в национальных стандартах. У больных с меланомой более 1 мм возможно симультанное субклиническое метастазирование в региональные лимфоузлы (примерно в 20,8% наблюдений). Биопсия сигнальных лимфоузлов играет большую роль в уточнении стадии заболевания и локальном контроле. Однако влияние последующей полной лимфаденэктомии на отдаленную меланома-специфическую выживаемость не установлено и является целью двух основных рандомизированных международных исследований. Оптимальной тактикой лечения отдаленных метастазов, по всей видимости, является комбинация хирургии и иммуно-таргетной системной терапии. Вновь появляющиеся таргетные препараты продолжают демонстрировать обнадеживающие результаты в 1-3-й фазах РКИ, поэтому все больше пациентов будут кандидатами на предоперационное, послеоперационное и «вместооперационное» системное лечение. В то же время соответствующий отбор пациентов на хирургическое лечение, учитывая данные клинического обследования пациента с целью выявления распространения опухоли, с одной стороны, и ее молекулярно-биологического профиля для определения персонализированного лечения - с другой, и будут определять успехи хирургического лечения в ближайшее время.