Oligometastatic skin melanoma: molecular-genetic characteristics and the effectiveness of surgical intervention

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Олигометастатический процесс представляет собой переходную стадию между локализованным заболеванием и диссеминированным метастазированием. Он характеризуется наличием первичного опухолевого очага и ограниченным количеством единичных отдалённых метастазов. В отличие от массивного диссеминированного процесса, олигометастазирование протекает медленнее, а прогноз заболевания более благоприятный. Олигометастатическое течение заболевания описано для многих злокачественных опухолей: меланомы, рака лёгкого, молочной железы и прочих. В данной статье будет рассмотрен процесс олигометастазирования при меланоме кожи и роль хирургического метода лечения при таком течении заболевания.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

Одна из первых теорий олигометастазирования была предложена в 1995 году [1]. В рамках данной теории злокачественное новообразование сперва развивается в виде единичного очага инициальной (первичной) опухоли, далее происходит сначала единичное поражение отдалённых тканей и органов (олигометастатическая фаза), а затем уже полноценная диссеминация и массивное распространение по всему организму [2]. Уязвимость данной теории была в том, что, как показал опыт клинической практики, у некоторых пациентов олигометастатическая форма болезни не переходила в массивное системное прогрессирование, что указывало на то, что олигометастазирование у данной когорты пациентов не являлось промежуточной стадией развития заболевания, а представляло собой некоторую отдельную форму развития опухоли.

Другая теория, включающая описание олигометастазирования, говорит о том, что опухолевое заболевание является изначально диссеминированным процессом, а первичная опухоль и первичные (единичные) олигометастазы являются просто первыми очагами, достаточно крупными для того, чтобы быть визуализированными при помощи инструментальных методов исследования [3]. И опять, как и предыдущая теория, данный подход не может объяснить наличие у определённой когорты пациентов олигометастатической формы заболевания в течение длительного периода (или даже постоянно).

Современный взгляд на причину явления олигометастазирования очень сложен и состоит из нескольких утверждений. В его основе лежат различные молекулярно-генетические характеристики злокачественных новообразований даже в пределах одной нозологической единицы и гистологического подтипа. Для полноценного метастазирования опухолевая клетка должна обладать такими характеристиками, как потеря адгезивности, усиление инвазивности, способность к миграции и закреплению в условиях нового микроокружения [4].

Одним из биологических процессов, в результате которого клетка приобретает практически все свойства, необходимые для метастазирования, является эпителиально-мезенхимальный переход. Он придаёт раковым клеткам метастатические свойства за счёт повышения подвижности, инвазии и устойчивости к апоптотическим стимулам. Кроме того, опухолевые клетки, прошедшие эпителиально-мезенхимальный переход, приобретают свойства стволовых клеток и проявляют выраженную устойчивость как к условиям нового микроокружения, так и к терапевтическим воздействиям [5].

В регуляции эпителиально-мезенхимального перехода участвуют несколько сигнальных путей, таких как TGF-β, Wnt/β-catenin, Integrins, Notch, SLUG/SNAI2, SNAIL/SNAI1, TWIST1 и прочие. В результате их активации происходит реорганизация цитоскелета и снижение синтеза Е-кадгерина, ответственного за клеточную адгезию [6].

Более того, после успешного отделения от первичной опухоли, метастатическая клетка, приобретшая мезенхимальные свойства, должна попасть в новый, потенциально подходящий для роста орган или ткань, где она должна совершить обратный, уже мезенхимально-эпителиальный переход. Действительно, как было показано в работе Y. Tang и соавт., в кортикальном слое лимфатического узла, в который попадали циркулирующие опухолевые клетки, происходил обратный процесс дифференцировки опухолевых клеток меланомы, необходимый для дальнейшего роста [7].

Учитывая всё вышеописанное, можно сделать вывод, что процесс метастазирования и «приживания» опухолевой клетки на новом месте является чрезвычайно сложным каскадным процессом, за который ответственно множество молекулярно-генетических механизмов. Не всегда данные механизмы реализуются полностью, снижая метастатический потенциал опухоли или делая возможным отдалённое метастазирование только в определённую, более подходящую (менее агрессивную) среду с подходящим микроокружением.

В результате клональной эволюции опухоли один клон опухолевых клеток может сменяться другим под воздействием окружающей среды, что сопровождается накоплением субклональных мутаций, которые могут быть как полезными в отношении способности клетки к метастазированию, так и снижать метастатический потенциал [8]. Это в свою очередь может иметь значение для прогноза заболевания.

В работе A. Urbanski и соавт. было продемонстрировано, что пациенты с олигометастатической злокачественной меланомой имели значительно лучший прогноз, чем пациенты с диффузным типом метастазов. Кроме того, резекция висцеральных метастазов приводила к значительному увеличению средней продолжительности общей выживаемости (13,6 мес против 34,2 мес) и выживаемости без прогрессирования заболевания (9,6 мес против 3,8 мес) [9]. В работе также было показано, что статус BRAF не влиял на частоту встречаемости олигометастатического процесса, и что чаще всего у данной когорты пациентов количество метастазов равнялось двум (61%).

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Учитывая то, что олигометастатический процесс имеет свою, отличающуюся от широко диссеминированного заболевания, биологию, подходов к терапии для данной когорты пациентов может быть несколько.

Возможно назначение системного лечения, к примеру иммунотерапии, с последующей оценкой эффективности лечения и, в случае необходимости, проведением радикального удаления не отвечающих на лечение метастатических очагов. С другой стороны, можно поставить оперативное лечение на первое место, после чего назначить адъювантную иммунотерапию, применение которой показало свою эффективность в клиническом исследовании CheckMate 238 (атезолизумаб и ниволумаб в адъювантном режиме при меланоме III и IV стадий) [10, 11].

Как уже говорилось выше, оперативное удаление единичных метастазов может давать достаточно оптимистичные результаты отдалённой общей выживаемости у радикально прооперированных пациентов.

Исследование II фазы Юго-западной онкологической группы (SWOG) показало, что при полной резекции меланомы IV стадии (n=64) 3- и 4-летняя общая выживаемость составила 36% и 31% соответственно [12]. В исследовании MMAIT-IV группа плацебо (n=250), которая не получала адъювантную иммунотерапию, показала, что 5- и 10-летняя выживаемость после полной резекции ≤5 метастазов в 1–2 участках внутренних органов составила 43,3% и 33,3% соответственно [13]. Таким образом, только хирургическое лечение позволило добиться показателей общей выживаемости, сопоставимых с результатами при использовании высокоэффективных системных методов лечения.

Для того, чтобы усилить эффект от проведённого радикального лечения у олигометастатических пациентов и улучшить результаты отдалённой выживаемости, возможно проведение адъювантной иммунотерапии.

Данная опция изучалась в клиническом исследовании IMMUNED (NCT02523313), в котором сравнивались три варианта адъювантной терапии после радикального удаления метастазов хирургически или при помощи радиотерапии. Комбинация атезолизумаб + ниволумаб показала наилучший результат — на период наблюдения в 28,4 месяца безрецидивная выживаемость составила 70% (по сравнению с 42% при использовании ниволумаба в монорежиме и 14% в группе плацебо) [14]. Это исследование показывает, что наиболее агрессивная тактика лечения показывает наилучшие результаты.

Помимо хирургического удаления изолированных метастазов, возможно и проведение стереотаксической лучевой терапии. К примеру, при метастазах в головной мозг стереотаксическое облучение позволяет добиться локального контроля в течение года в 70–84% случаев [15].

С другой стороны, проведение хирургического лечения даже у олигометастатических пациентов часто сопряжено с рядом трудностей, таких как сложность операции (проведение радикального удаления опухоли), возможные риски от проведения операции, тяжесть состояния пациента или сопутствующие заболевания, которые не позволяют провести оперативное вмешательство [16]. Именно поэтому важно пользоваться прогностическими инструментами перед проведением хирургического лечения, как это можно видеть на примере больных с метастазами меланомы в головной мозг, используя стратификацию по классам RPA и ms-GPA [17, 18].

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведение оперативного лечения up-front имеет свои положительные стороны, поскольку быстро избавляет пациента от наличия опухолевой ткани в его организме, что усиливает естественный противоопухолевый иммунитет и способствует дальнейшей борьбе с заболеванием. Добавив к этому эффективную адъювантную иммунотерапию одним или лучше двумя ингибиторами контрольных точек иммунитета, мы получили хорошую продолжительность жизни без прогрессирования заболевания и хорошую общую выживаемость. К сожалению, имеются некоторые ограничивающие факторы, не позволяющие проводить хирургическое лечение пациентам с олигометастатическим процессом (эти факторы были описаны выше). Тем не менее в ряде случаев хирургическое лечение может быть успешно заменено проведением радикального облучения, примером чего является облучение метастазов в головном мозге. Всё это говорит о том, что методы локального лечения могут с хорошим эффектом применяться у пациентов с олигометастатической меланомой кожи.

Пациенты с олигометастатической меланомой кожи, прошедшие резекцию висцеральных метастазов, показали значительное улучшение медианы общей выживаемости и времени без прогрессирования болезни. Эти данные подтверждают важность хирургического вмешательства в комплексе с адъювантной терапией для улучшения исходов у пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Олигометастатический процесс является отдельным подвидом опухолевого процесса со своими биологическими особенностями, а также особенностями течения заболевания. Это делает его особенным с точки зрения изучения и внедрения подходов к его лечению, грамотное применение которых позволяет добиться хороших результатов лечения.

Различие между олигометастатическим и диссеминированным процессами можно объяснить особенностями молекулярно-генетических механизмов, таких как эпителиально-мезенхимальный переход. Эти механизмы не всегда реализуются полностью, что может ограничивать метастатический потенциал опухоли и способствовать развитию олигометастазирования в более благоприятной среде.

Применение хирургического удаления метастазов, в сочетании с различными схемами адъювантной терапии, включая BRAF + MEK ингибиторы, показывает высокую эффективность и улучшает прогноз у пациентов с олигометастатической меланомой кожи.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределён следующим образом: А.А. Телегин — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Е.В. Прозоренко — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; И.В. Самойленко — сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Н.В. Севян — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Telegin AA — literature review, collection and analysis of literary sources, writing and editing the article; Prozorenko EV — literature review, collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the article text; Samoylenko IV — collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the article text; Sevyan NV — literature review, collection and analysis of literary sources, writing and editing the article.

作者简介

Alexander Telegin

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: dock996@bk.ru
ORCID iD: 0009-0009-1826-8850
SPIN 代码: 9139-2916
俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Evgeny Prozorenko

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: prozorenko_e_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8880-1758
SPIN 代码: 1177-8997

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Igor Samoylenko

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: i.samoylenko@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0001-7150-5071
SPIN 代码: 3691-8923

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

Nadezhda Sevyan

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sevyan_n_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-5841-7480
SPIN 代码: 1404-7422

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

参考

补充文件