The role of mitochondria in the development of breast cancer



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Mitochondria are cellular organelles whose main function is to supply the cell with energy. In addition, mitochondria perform numerous important functions for the cell. There is a hypothesis that mitochondrial dysfunction and mutations in the mitochondrial genome may play an important role in the carcinogenesis; however, despite many years of research, this issue is still the subject of scientific discussion. The aim of this study is to analyze current views on the role of mitochondria and the mitochondrial genome in the development of breast cancer.

Methods. Sources were searched in Pubmed and eLibrary databases for the past 10 years and in article references. Articles were selected that contained data from case-control studies of breast cancer and studies of cybrid cells.

Research Findings. The survey of experimental and association studies has shown that the mitochondrial genome determines the characteristics of cellular metabolism in human populations at the global (by macrohaplogroups, L, M, N), landscape (by haplogroups), population (by subhaplogroups), and individual levels (by SNPs, insertions, deletions) and can determine predisposition to cancer. Single nucleotide substitutions, deletions, and mtDNA copy number decline are not specific for breast cancer. Nevertheless, mitochondria have been experimentally shown to be directly involved in the development of malignant neoplasms in experimental animals. It is likely that mitochondrial involvement in carcinogenesis is associated with mitochondrial dysfunction, in which nuclear-mitochondrial relationships are disrupted. On the other hand, mutations with too strong effect, i.e., completely disrupting mitochondrial function, lose their tumorigenic potential. Mutations, deletions and changes in mtDNA copy number are undoubtedly associated with the development of breast cancer, being one of the most important elements of a complex web of numerous interactions.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Митохондрия – клеточная органелла, основной ролью которой является обеспечение клетки энергией. Наряду с этим митохондрия выполняют множество важных для клетки функций. В соответствии с общепризнанной в настоящее время теорией эти органеллы возникли миллионы лет назад в результате симбиоза бактерий и протоэукариот. Они имеют свою ДНК, состоящую из 16569 п. н. и содержащую 37 генов. В результате эволюции регулирование более 1000 белков, локализованных в митохондриях, передано ядерной ДНК. Первые доказательства о роли митохондрии в развитии рака впервые были представлены около века назад лауреатом Нобелевской премии О. Варбургом [1]. Но в то время о митохондрии как клеточной органеллы, кроме основной роли которой является обеспечение клетки энергией было известно немного. Без решения фундаментальных проблем происхождения, строения, функции митохондрий и его генома невозможно определить роли митохондрий в патогенезе злокачественных новообразований. Вплоть до настоящего времени роль митохондриального генома в развитии рака молочной железы не выяснена, а споры ученых о главной роли онкогена или митохондрии в возникновении рака продолжаются. Настоящий обзор посвящен анализу исследований о связи митохондриального генома с развитием злокачественных новообразований, в частности, рака молочной железы.

Целью исследования является анализ современных взглядов на роль митохондрий и митохондриального генома в происхождении рака молочной железы.

Методы исследования. Поиск литературы проведен в базах данных Pubmed и eLibrary c поисковыми запросами: «митохондриальная ДНК and рак молочной железы» (‘mitochondrial DNA’ and ‘breast cancer’), а также по ссылкам. Проанализированы статьи содержащие данные исследований случай-контроль мутаций зародышевых линий у больных раком молочной железы, а также исследований по цибридным клеточным линиям.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Происхождение и строение митохондрий. Митохондрии – это органеллы эукариотической клетки. Основная роль митохондрий заключается в синтезировании клеточного аденозинтрифосфата (АТФ) путем окислительного фосфорилирования, хотя это не единственная их функция. В соответствии с концепцией эволюции эукариоты возникли в период, когда в результате появления фотосинтезирующих организмов начал возрастать уровень кислорода в атмосфере. Увеличение его содержания стало пагубным для прокариот, потому что активный кислород является сильнейшим ядом для них. Предполагается, что прокариоты проглотили бактерии, имеющие возможность использовать кислород для своей жизнедеятельности, и использовали их для продолжения своей жизни в агрессивной кислородной среде. В результате такого симбиоза возникли митохондрии и эукариоты [2].

В связи с тем, что митохондрии возникли в результате симбиоза протокариотов и бактерий, их строение и функция напоминают строение и функцию бактерий. Следует отметить, что в результате эволюции, продолжавшейся в течение миллионов лет, эти бактерии утратили многие свои особенности, прежде чем стать митохондриями. В настоящее время митохондрии присутствуют во всех клетках, имеющих ядра, и обеспечивают их энергией. Они используют O2 и выделяют CO2 при преобразовании химической энергии пищи в богатые энергией молекулы АТФ. Митохондрия, как и бактерии, окружена двумя мембранами, каждая из которых представляет собой двойной слой фосфолипидов с уникальным набором встроенных белков. Внутренняя мембрана отделяет межмембранное пространство от митохондриального матрикса, содержащего митохондриальную ДНК и рибосомы, а также ферменты, катализирующие некоторые реакции клеточного дыхания. Внутренняя мембрана играет особую роль в процессах окислительного фосфорилирования и обеспечения этого процесса энергией за счет переноса электронов по дыхательной цепи. Она содержит комплексы из встроенных во внутреннюю мембрану белковых молекул, участвующих в синтезе АТФ. Складки, называемые кристами, увеличивают площадь поверхности мембраны, усиливая способность митохондрий вырабатывать АТФ.

 

Рис. 1. Цепь переноса электронов внутренней мембраны митохондрий (адаптировано по [3])

Электронтранспортная цепь (ЭТЦ) на внутренней мембране митохондрии состоит из четырех комплексов (I – NADH-дегидрогеназа, II – сукцинат-дегидрогеназа, III – QH2-дегидрогеназа, IV – цитохром оксидаза) и двух низкомолекулярных переносчиков (убихинон – коэнзим Q и цитохром С). Все компоненты ЭТЦ встроены последовательно в порядке возрастания редокс-потенциалов (Eo). Чем отрицательнее Ео системы, тем выше ее способность отдавать электроны (восстановители). Чем положительнее редокс-потенциал, тем выше способность вещества присоединять электроны (окислители). Самым высоким редокс-потенциалом обладает кислород, в связи с этим электроны переносятся по ЦПЭ до кислорода с образованием воды. Принцип работы ЭТЦ – разделение потока протонов и электронов, образующихся в матриксе. Электроны передаются на конечный акцептор – кислород; протоны выбрасываются в митохондриальное межмембранное пространство. В результате этого процесса образуется электрохимический градиент между матриксом (высокий pH, низкий H+) и межмембранным пространством (низкий pH, высокий H+). По закону осмоса ионы водорода начинают проникать в матрикс, активируя АТФ-синтазу, которая катализирует превращение АДФ в АТФ (см. рис. 1). Субстраты (NADH, FADH2), на которых действуют ферменты ЭТЦ, образуются в матриксе в результате цикла Кребса и их поступления из цитозоля.

Митохондриальный геном. Митохондрии имеют собственный геном – митохондриальную ДНК. У человека митохондриальная ДНК (мтДНК) присутствует во множестве копий (от 100 до 10000 копий на клетку), в зависимости от интенсивности производства АТФ [4]. Например, в сердце в 2 раза больше копий мтДНК, чем в скелетной мускулатуре [4]. Митохондриальный геном отвечает за экспрессию 13 субъединиц ферментных комплексов дыхательной цепи и АТФ-синтазы, расположенных во внутренней митохондриальной мембране. На рис. 2. показана карта митохондриального генома человека. Белки, кодируемые мтДНК, составляют всего лишь около 1% митохондриального протеома. По последнему пересмотренному списку MitoCarta 3.0 в митохондриях находятся белки и РНК, кодируемые 1136 генами [5], из них только лишь 37 генов локализовано в митохондриальном геноме [6]. В результате эволюции кодирование основной части протеома митохондрий обеспечивается ядерным геномом.

 

Рис. 2. Карта митохондриального генома человека [5, 7, 8]

HSP – heavy strand promoter (промотор тяжелой цепи); LSP – light strand promoter (промотор легкой цепи); D-Loop (Д-петля); Control region – контрольная область,  контролирующая синтез РНК и ДНК (локализация между 16024 и 576  bp); CSB1, CSB2, CSB3 – консервативные блоки 1, 2 и 3; 7S DNA – короткая третья цепь мтДНК в области D-петли; OH – начало репликации тяжелой цепи мтДНК; OL – начало репликации легкой цепи мтДНК; TAS – termination associated sequence (последовательность, связанная с терминацией); H, L – тяжелая и легкая цепи мтДНК; T, P, E, L2, S2, H, R, G, K, D, S1, A, N, C, Y, W, M, Q, I, L1, V, F – гены tRNA; CYB – ген цитохрома В; ND6, ND5, ND4, ND3, ND2, ND1 – гены субъединиц NADH-дегидрогеназы; СО3, СО2, СО1 – гены субъединиц цитохромоксидазы; RNR2 и RNR1 – гены митохондриальных 16S и 12S рибосомных РНК.

Функция митохондрий. Основная функция митохондрий – обеспечение клеток энергией посредством продукции АТФ. Однако, кроме этого, митохондрии осуществляют множество других важных функций, связанных и не связанных с производством АТФ, что указывает на многофакторную функциональную роль митохондрий в нормальном функционировании клетки [3]. Далеко не полный перечень функций митохондрий можно определить по кластерам генов, кодирующих локализованные в митохондриях белки и РНК. Можно выделить 7 таких функциональных кластеров (ранжированы по количеству генов) [5]:

  1. Метаболический (метаболизм углеводов, жиров, аминокислот, нуклеотидов, переносчиков электронов, металлов и их кофакторов, серы, витаминов, а также детоксикация).
  2. Генетический (обслуживание мтДНК, метаболизм мтРНК и трансляция).
  3. Окислительного фосфорилирования.
  4. Контроля за митохондриальной динамикой (формирование крист, слияние и деление митохондрий, аутофагия, митофагия, апоптоз и др.).
  5. Импорта белков, их сортировки и гомеостаза.
  6. Транспорта малых молекул (семейство SLC25A, ABS транспортер, Sideroflexins, Calcium uniformer).
  7. Сигнальных путей (гомеостаз кальция, иммунная реакция, cAMP-PKA сигнализация).

Митохондриальная дисфункция и онкогенез. В начале XX века немецким исследователем Отто Варбургом была сформулирована гипотеза возникновения рака [1]. Согласно этой гипотезе, рак возникает в результате длительного процесса, при котором происходил отбор клеток, перешедших на анаэробное дыхание («брожение») как итог нарушения окислительного фосфорилирования, т. е. нарушения продукции АТФ, или дисфункции митохондрий. Ряд исследователей отмечают,что «"Митохондриальная дисфункция" может быть определена как нарушение продукции АТФ из-за ферментативной, транспортной, структурной или регуляторной недостаточности» [9]. Но вплоть до настоящего времени ученые спорят о том, является ли дисфункция митохондрий причиной или следствием перерождения нормальных клеток в раковые [10]. По мнению D. Senyilmaz с соавт., в отдельных случаях могут быть правы и сторонники O. Warburg, и их оппоненты [10].  Такая точка зрения укладывается в парадигму полиэтиологичности рака [11].

В 70-80-х годах возникла «теория», или парадигма онкогена. В соответствии с ней некоторые гены (онкогены) могут вызвать перерождение клеток в злокачественные, а гены, обеспечивающие нормальную клеточную функцию, могут быть преобразованы в онкогены путем генетической мутации [12]. Историк науки J.H. Fujimura считает «теорию онкогена» побеждающей стороной в изучении рака [13]. Исследователь рака E. A. Thompson из клиники Мейо утверждает: «Нет никаких доказательств того, что злокачественная опухоль развивается в отсутствие мутаций. Любой, кто думает иначе, обязан разработать эксперимент, чтобы опровергнуть эту концепцию… так работает наука» [14]. В свете изложенного сторонники «генетической теории рака» считают, что переход раковых клеток к гликолизу – не причина, а скорее следствие. Несмотря на оглушительные успехи «теории онкогена», гипотеза Варбурга скорее жива, чем мертва [15]. Споры сторонников генной и метаболической «теорий» рака продолжаются до сих пор [16]. С нашей точки зрения, эти споры порождаются из-за непонимания парадигмы о раке как полиэтиологической болезни и стремления к созданию универсальной теории рака. Недавняя попытка создания такой теории предпринята нидерландским исследователем M.A. Majérus в работе «Причины рака: объединяющая теория» [17]. Выдвинутая автором концепция генетической программы яйцеклетки (Egg Cell’s Genetic Program, ECGP) представляет собой программу, реализуемую в период, когда яйцеклетка находится в ожидании оплодотворения, т. е. в период выживания. В ее выживании существенную роль играют митохондрии. В этот период они находятся в состоянии покоя, т. е. не полностью функциональны и в незрелой форме. По мнению автора, переход митохондрий от незрелой к зрелой форме является обратимым процессом. Например, при отравлении этанолом митохондрии печени подопытных крыс переходят в незрелую форму [18], т. е. нормальная клетка перепрограммируется в генетическую программу яйцеклетки с последующим переходом в рак. Автор допускает, что не функциональную и незрелую форму митохондрий можно перепрограммировать в зрелую, подобно перепрограммированию митохондрий яйцеклетки от незрелой формы в зрелую после оплодотворения, что позволит разработать неинвазивные методы лечения рака. Энтузиазм автора заслуживает поддержки. Так, недавно исследователям из Мемориального ракового центра Слоан-Кеттеринг (Нью-Йорк) знание персонифицированной причины рака, позволил впервые успешно вылечит Т1-Т4 стадии местно-распространенного рака толстой кишки с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеоидов (deficient mismatch repair, dMMR), блокируя иммунную контрольную точку препаратом dostarlimab белок PD1 (Programmed cell death protein 1) [19].

Митохондрии и рак молочной железы. Мутации ДНК могут возникать либо в зародышевой линии и предрасполагать к раку (онкогенные герминальные мутации), либо возникать в отдельных тканях (опухолеспецифические соматические мутации) и участвовать в процессе опухолевой прогрессии [20]. Считается, что мутации мтДНК, наблюдаемые при раке, можно подразделить на два варианта: тяжелые, или возникающие «de novo», и легкие, или функциональные [20, 21]. Первые выступают «индукторами» рака, а вторые выступают как «адаптеры», способствующие выживанию раковых клеток в изменившихся условиях окружения. По мнению P. Kopinski c соавт., вторая группа мутаций возникает из трех источников: 1) наследуемые семейные варианты; 2) наследуемые древние варианты (мутации, определяющие гаплогруппы мтДНК), которые обеспечивают адаптацию к внутренним факторам организма и внешним условиям окружающей среды; 3) соматические мутации, возникающие в отдельных клетках [21].

У больных раком молочной железы обнаружено множество мутаций мтДНК как в зародышевой [22], так и в соматической линии клеток, а также пониженное число копий митохондриальной ДНК [23]. Но биологическая роль этих изменений не до конца выяснена. Следует иметь в виду статью А. Salas с соавт., где они писали: «Мы обнаружили, что подавляющее большинство (> 80%) исследований, посвященных потенциальным функциональным последствиям молекулы мтДНК в онкогенезе (и предоставляющих данные для проверки), основано на ошибочных данных с сюрреалистичными выводами» [24]. Статья подверглась критике [25, 26], а некоторые ее положения не подтвердились: в частности, варианты, определяющие гаплогруппы филогенетических линий (древние адаптивные полиморфизмы) могут подвергаться обратным соматическим мутациям, «возвращающим» предковое состояние, в то время как в других позициях мтДНК у того же индивида могут повторно происходить замены, характерные для других гаплогрупп [26]. С утверждением авторов о том, что «роль митохондрий в онкогенезе остается невыясненной», не согласился ряд исследователей [25, 26]. Сторонники Варбурга считают доказательством участия мтДНК в развитии рака результаты экспериментов по трансплантации нормальных митохондрий в раковые клетки эпителия молочной железы, в результате которой пролиферация раковых клеток была ингибирована, и повысилась их чувствительность к химиотерапевтическим средствам [27].

Мутации зародышевой и соматических линий. Митохондриальная генетика отличается от менделевской, по S. Dimauro и E.A. Schon, тремя особенностями: материнским наследованием, развитием патологии при достижении порогового уровня гетероплазмии и митотической сегрегацией митохондриального генома [28]. При делении митохондрий пропорции мутантных мтДНК могут распределяться в дочерних клетках по-разному, а клетки с патологическими мутациями могут в дальнейшем подвергаться апоптозу. Авторы выделили «канонические» признаки, определяющие патологический характер мутаций мтДНК:

1) Мутация не должна быть известным нейтральным полиморфизмом.

2) Она должна затрагивать эволюционно консервативный и функционально важный сайт.

3) Вредоносные мутации обычно являются гетероплазматическими.

4) Доля мутантной мтДНК должна быть выше в ткани больных людей, чем в той же ткани здоровых родственников, и она должна быть выше в патологически пораженных тканях, чем здоровых, а также может сегрегировать со степенью биохимических нарушений.

5) Мутация должна отсутствовать у здоровых лиц в контрольной группе [28, 29] DiMauro S., Schon E.A

Патологические мутации мтДНК (наследственные и спорадические формы) подразумевают различные формы митохондриальных заболеваний с тяжелыми клиническими проявлениями. Они возникают в генах, влияющих на синтез митохондриального белка, или в генах, кодирующих белок [28], при этом преобладающее число патологических мутаций возникает в генах тРНК [29].

Мутации зародышевой линии мтДНК, которые ответственны за предрасположенность к раку, вероятно, являются условно патогенными или полиморфизмами мтДНК. Так, имеется множество публикаций о роли полиморфизма мтДНК 10398A/G при раке молочной железы. Одна из первых работ принадлежит Canter J.A. и др., которые указывают на повышенный риск инвазивного рака молочной железы у афроамериканских женщин [30]. По заключению A. Salas c соавт. (относительно публикаций о полиморфизме 10398A/G и его связи с раком молочной железы), результаты многих «…из этих исследований могут быть неубедительными из-за артефактов, связанных с ошибками генотипирования или неадекватным дизайном» [31]. Согласно данным ряда исследований, проведенных методом случай-контроль в одних публикациях у больных раком молочной железы, статистически достоверно чаще обнаруживается аллель 10398А, а в других – 10398G (см. табл. 1). Несомненно, не существует мутации мтДНК, специфической для рака молочной железы. Мутация мтДНК, вероятно, является одним из множества пусковых механизмов и причинных факторов рака в соответствии с парадигмой полиэтиологичности рака.

Таблица 1. Мутации зародышевой линии, чаще выявляемые у больных раком молочной железы в исследованиях случай-контроль

Позиция нуклео-тидов

Аллели

Кодируемая аминокислота

Локус/ гены

OR (ДИ 95%)

P-значе-ние

Оценка патогенности (HmtVar)

Популяции

 

73

m.G

 

D-loop

 

0.001

 

Польша

[32]

150

m.T

 

D-loop

 

0.001

 

Польша

[32]

153

m.G

 

D-loop

19 (1.8-201.9) †

0.009

 

Италия

[33]

195

m.C

 

CR

6 (1.12-31.99) †

0.04

 

Италия

[33]

225

m.A

 

CR

12.7 (1.18-136.28) †

0.03

 

Италия

[33]

226

m.C

 

CR

12.7 (1.18-136.28) †

0.03

 

Италия

[33]

239

m.C

 

CR

 

0.001

 

Польша

[32]

263

m.G

 

CR

 

0.001

 

Польша

[32]

310

insC

 

CR

 

0,018

 

Южная Индия

[34]

315

insC

 

CR

11.66 (1.44-25.23)

0.004

 

Тунис

[35]

3197

m.C

 

16S-rRNA

2.72 (1.14–7.18)

0.015

 

Канарские острова

[36]

9055

m.A

Thr (ACC – mis)

ATP6

3.03 (1.63- 5.63)

0.0057

Вероятно, патогенный

Амер. европейцы

[37]

10397

m.G

Trp (TGG -syn)

ND3

3.11(1.07-9.06)

0.030

-

Китай

[38]

10398††

А

Тhr (АСС)

ND3

1.6 (1.10-2.31)

0,013

-

Афро-амери-канки

[30]

10398††

m.G

Ala (GCC-mis)

ND3

1.77 (1.00-3.14)

0.050

Пмф

Китай

[38]

10398††

m.G

Ala (GCC-mis)

ND3

1.79 (1.14-2.81)

0.01

Пмф

Амер. европейцы

[37]

10398††

А

Тhr (АСС)

ND3

1,73 (1,13–2,66)

0.01

-

Индия

[39]

10398††

А

Тhr (АСС)

ND3

5.5 (1.53-20.5) 

0.018

-

Бангладеш

[40]

10398††

m.G

Ala (GCC-mis)

ND3

9.51 (2.64–33.88)

0.0008

Пмф

Польша

[41]

10398††

A

Тhr (АСС)

ND3

2.29 (1.252–4.200)

0.007

-

Малайзия

[42]

10398††

m.G

Ala (GCC-mis)

ND3

1.99 (1.43-2.55)

0.001*

Пмф

Иран

[43]

10398†† + 12308

m.G+m.G

Ala (GCC-mis)

ND3+tRNA-Ser

3.03 (1,53–6,11)

0.004

Пмф +Вероятно патогенный

Амер. европейцы

[44]

11719

m.A

Gly (GGA-syn)

ND4

13.2 (2.13-82.13) †

0.005

 

Италия

[33]

16183

m.C

 

D-loop

12.7 (1.18-136.28) †

0.03

 

Италия

[33]

16183

m.C

 

D-loop

 

0.036

 

Польша

[32]

16189

m.C

 

D-loop

1,47 (1,20-1,80)

0,001

 

Южная Индия

[34]

16189

m.C

 

D-loop

 

0.004

 

Польша

[32]

16207

m.T

 

D-loop

 

0.023

 

Польша

[32]

16223

m.T

 

D-loop

 

0.001

 

Польша

[32]

16278

m.T

 

D-loop

7.3 (1.3-41.4) †

0.03

 

Италия

[33]

16362

m.C

 

D-loop

 

0.001

 

Польша

[32]

16519

m.C

-

D-loop

1.98 (1.25- 3.12)

0.0366

-

Амер. европейцы

[37]

16519

m.C

 

D-loop

21 (2.15-204.6) †

0.003

 

Италия

[33]

16519

m.C

 

D-loop

 

0.003

 

Польша

[32]

 489+10400

m.C+m.T

CR+Аla (GCT - mis)

HVSIII+ND3

1.77(1.03-3.07)

0.040

-

Китай

[38]

310+ 16189

insC+m.C

 

CR+D-loop

5.86 (2.31- 14.86)

0.00019

 

Южная Индия

[34]

489+10397+10400

m.C+m.G+ m.T

CR+Trp (TGG -syn) + Аla (GCT - mis)

HVSIII+ND3+ND3

3.11(1.07-9.06)

0.030

-

Китай

[38]

489+10397+10400+16362

m.C+m.G+ m. T+m.C

CR+Trp (TGG -syn) + Аla (GCT - mis) + HVS1

HVSIII+ND3+ND3+ HVSI

3.93(1.24-12.46)

0.013

-

Китай

[38]

HG D5

 

 

 

3.11(1.07-9.06)

0.03

 

Китай

[38]

HG D5

 

 

 

2,79 (1,32- 5.90)

0.007

 

Южный Китай

[45]

HG H

 

 

 

1.99 (1.13 -3.51)

0,02

 

Уругвай

[46]

HG I

 

 

 

 

0,017

 

Польша

[32]

HG K

 

 

 

3.03 (1.63-5.63)

0.0057

-

Амер. европейцы

[37]

HG M

 

 

 

1.77(1.03-3.07)

0.040

 

Китай

[38]

HG N

 

 

 

 

0,01

 

Индия

[39]

* достоверно p <0,05 коррелирует c положительным рецептором HER2 (увеличивает метастазирование);

† сравнительный анализ носителей и не носителей мутаций BRCA1.

†† по аллелям мтДНК в положении 10398 получены противоречивые результаты, мета-анализ опубликованных статей и методов исследования позволил ряду исследователей сделать заключение, что нет доказательств связи аллелей 10398A>G с раком молочной железы [31, 47];

OR – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; HG – гаплогруппа; HVS – гипервариабельный сегмент; CR – контрольный регион; D-loop – Д-петля; Пмф – полиморфизм.

 

Имеются довольно обширные данные об ассоциации гаплогрупп мтДНК с раком молочной железы (см. табл. 1). В случае регионов северо-востока России, интересным является сообщение о повышенном риске возникновения рака молочной железы у женщин с гаплогруппой D5 [38, 45], и L. Ma с соавт. выяснили, что такой эффект связан с активацией AKT (группы ферментов серин/треониновой протеинкиназы или протеинкиназы B) активными формами кислорода [45]. Следует отметить, что гаплогруппа D5 является частой гаплогруппой среди якутов, бурятов, эвенов, эвенков и коренных народов Приамурья, но, тем не менее, заболеваемость раком молочной железы среди коренного населения этих регионов является существенно низкой [48]. Является ли вывод о роли гаплогруппы D5 в развитии рака молочной железы ошибочным, или эта гаплогруппа становится фактором риска в совокупности с другими факторами, еще предстоит определить.

Было установлено, что полиморфизмы мтДНК могут изменять функции митохондрий [49]. Исследование влияния определенных мутаций и гаплогрупп мтДНК на функцию митохондрий обычно проводится на модели трансмитохондриальных цибридных клеток [50]. Эти клетки получают несколькими путями, но наиболее распространенным является получение цибридных клеток путем слияния тромбоцитов с p0 клетками, т. е. с клетками с отсутствием мтДНК. В отличие от гибридов, которые получаются путем слияния двух клеток с ядрами, полученные клетки от слияния безъядерных и ядерных клеток впервые названы C.L. Bunn с соавт. «цибридами» [50]. Исследования с использованием модели трансмитохондриальных цибридных клеток показали, что полиморфизмы и гаплогруппы мтДНК различаются по выраженности митохондриальных функций (см. табл. 2). При этом следует отметить, что мутации, приводящие к умеренной дисфункции митохондрий, обладают способностью вызвать рак, в отличие от мутаций, полностью нарушающих митохондриальную функцию. Кроме того, было установлено, что способность клеток вызывать опухоли строго зависит от присутствия мтДНК. Так, инъекция клеток саркомы, лишенных мтДНК, голым мышам не вызывает развитие опухоли, а введение этих же клеток с митохондриями, имеющих в своем геноме мутации, вызвали развитие саркомы [51].

Таблица 2. Функциональные особенности SNP и митохондриальных гаплогрупп, определенные с использованием модели цибридных клеток

SNP, гаплогруппы

Функции митохондрий

Число копий мтДНК

Транскрипция мтДНК

Базальное мт дыхание

Разобщенное мт дыхание

Уровень активных форм кислорода

Уровень выработки АТФ

Баз. pH мт матрикса

Уровень Ca в цитозоле

Скорость роста в среде с глюкозой

Соотношение NAD+/NADH

Источник

 

249del/CRS

â*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

13708A/CRS

â*

 

â*

 

 

 

 

 

 

 

[52]

13928C/CRS

â*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

16304C/CRS

â*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[49]

489C/CRS

á*

 

á*

á*

 

 

 

 

 

 

[52]

8701G/CRS

á*

 

 

á*

 

 

 

 

 

 

[52]

10398G/CRS

á*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

10400T/CRS

á*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

HG М/N

> 25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

HG N/M

<25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

16362C/CRS

 

á*(L)

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

709A/CRS

 

á*(H1)

á*

 

 

 

 

 

 

 

[52]

3010A/CRS

 

â*(H1)

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

489C/CRS

 

á*(H2)

 

 

 

 

 

 

 

 

[52]

10398G/CRS

 

á*(H2)

á*

 

 

 

 

 

 

 

[52]

C10400T/CRS

 

á*(H2)

á*

á*

 

 

 

 

 

 

[52]

16223T/CRS

 

á*(H2)

á*

á*

 

 

 

 

 

 

[52]

16519C/CRS

 

â*(H2)

 

â*

 

 

 

 

 

 

[52]

HG М/N

 

á(H2)

á*

á*

 

 

 

 

 

á*

[52]

8701G/CRS

 

 

á*

 

 

 

 

 

 

 

[52]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HG L/H

â*

 

 

 

 

â*

 

 

 

 

[53]

HG H/J

 

 

 

 

 

á*

 

 

 

 

[53]

8701A /10398A или 8701G /10398G

 

 

 

 

 

 

â*

á

 

 

[54]

HG K/H

â* (7,3%)

â*

á*

á*

 

á*

 

 

 

 

[55]

HG J/H

á

á*

 

 

 

 

 

 

 

 

[56]

295T/H

 

á*

 

 

 

 

 

 

 

 

[39]

HG T/H

 

á

 

 

 

 

 

 

á*

 

[57]

HG D5/A

 

 

â*

 

á*

â*

 

 

á*

 

[45]

HG D5/D4

 

 

â*

 

á*

â*

 

 

á*

 

[45]

HG – haplogroup (гаплогруппы);

áâ разница выше – стрелка вверх и ниже – стрелка вниз с мутацией относительно сравниваемым (контрольным) гаплотипом, например, 13708A/CRS: м.13708A относительно базовой мутации CRS (Cambridge reference sequence);

(L), (H1), (H2) - промоторы легкой и тяжелой цепи мтДНК;

M/N, L/H, H/J, K/H - сравниваемые гаплогруппы;

* уровень значимости различий p <0,05

 

Анализируя данные таблицы 2, можно отметить, что митохондриальный геном определяет особенности клеточного обмена в человеческих популяциях в глобальном (через макро гаплогруппы, L, M, N), ландшафтном (через гаплогруппы), популяционном (через субгаплогруппы) и индивидуальном уровнях (через SNP, инсерции, делеции).

Соматические мутации мтДНК – это мутации, которые появляются в отдельных соматических клетках (кроме половых) и способствуют образованию клеточных клонов в части ткани, генотипически отличных от соседних нормальных и зародышевых линий клеток. Было установлено, что в раковых тканях эти мутации становятся гомоплазмичными. По данным C.J. Pérez-Amado с соавт., соматические мутации обнаруживаются в 73% исследованных раковых тканей молочной железы. Однонуклеотидные мутации составляют 98% (из них 10% трансверсии и 84% транзиции), делеции 1%, инсерции 1%. Самый высокий уровень соматических мутаций отмечается в области D-петли (95,4 мутаций на 1000 пар нуклеотидов), на втором месте ген тРНК цистеина (92,3 мут/кб), а на третьем тРНК треонина (92,3 мут/кб) [58]. Y.S. Ju с соавт. на обширном материале исследования раковых тканей от различных злокачественных новообразований установили, что высокий уровень соматических мутаций фундаментально связан с репликацией мтДНК. В отличие от нейтральных, изменяющие белок мутации подвергаются отрицательному отбору и являются почти всегда гетероплазмичными, т. е. для выживания раковой опухоли нужно определенное количество нормально функционирующих митохондрий [59].

Следует отметить, что роль соматических мутаций в развитии рака и, в частности, рака молочной железы не до конца выяснена. На рис. 3 показана динамика изменений в митохондрии при развитии рака молочной железы. По мнению H. Nie с соавт., «большая» делеция 4977 пар нуклеотидов, обнаруживаемая в крови, может играть роль маркера рака молочной железы [60]. Эта делеция происходит между двумя локусами ACCTCCCTCACCA, расположенными между позициями 8470 и 13447 мтДНК, при этом один из этих локусов сохраняется. В составе 4977 п. н. удаляются: частично гены ND5, ATP8, полностью ND4, ND4L, ND3, COX3, ATP6 и 5 транспортных РНК. Эта делеция является одной из самых распространенных и в основном возникает спонтанно.

 

Рис. 3. Динамика изменений в митохондрии при развитии рака молочной железы

Красный фон и красная линия – возрастание роли активного гликолиза в производстве энергии клеток.

Зеленый фон и зеленая линия – снижение роли окислительного фосфорилирования в производстве энергии клеток.

Красные кружки – мтДНК с мутацией; зеленые кружки – зародышевые линии мтДНК.

 

Большое количество противоречивых исследований, касающихся вариаций мтДНК (см. табл. 1), и их корреляции с раком молочной железы делает невозможным сформулировать какие-то клинически значимые выводы о роли изменений мтДНК в развитии и прогрессировании рака [61]. Мутации, делеции и изменения числа копий мтДНК, несомненно, имеют отношение к развитию рака молочной железы, но не как определяющий фактор, а как один из важных элементов сложного клубка множества взаимодействий в концепции полиэтиологичности рака. Соматические мутации, которые однажды появляются в клетках молочной железы, прежде чем достичь гомоплазмии (т.е. 100% уровня) (см. рис. 3), проходят через множество защитных барьеров на молекулярном, гуморальном и клеточном уровнях. В настоящее время считается, что в митохондриях существует система исправления ошибок репликации, контролируемая ядерным геномом [62]. Сбой этой системы также может стать одной из причин рака. Не вдаваясь в подробности молекулярных и иммунологических механизмов противоопухолевой защиты, можно сказать, что в большей степени они относятся к ядерно-митохондриальным взаимоотношениям, разбор которых является темой отдельного обзора. Отметим, что возникновение злокачественных новообразований может быть вызвано также и нарушением функции митохондриального сигнального пути апоптоза. Считается, что апоптоз ингибирует развитие злокачественного новообразования на любых его этапах [63].

Заключение

Митохондрия – клеточная органелла, основной ролью которой является обеспечение клетки энергией. Наряду с этим митохондрия выполняют множество важных для клетки функций. Однонуклеотидные замены, делеции и снижение числа копий мтДНК не являются специфическими для рака молочной железы. Но, тем не менее, экспериментально показано, что митохондрии прямо причастны к развитию злокачественных новообразований у экспериментальных животных. Вероятно, участие митохондрий в развитии рака связано с дисфункцией митохондрий с нарушением ядерно-митохондриальных взаимоотношений. С другой стороны, мутации со слишком сильным эффектом, полностью нарушающие функции митохондрий, лишаются своей опухоль продуцирующей способности. Мутации, делеции и изменение числа копий мтДНК, несомненно, имеют отношение к развитию рака молочной железы, но не как определяющий фактор, а как один из важных элементов сложного клубка множества взаимодействий.

×

About the authors

Dmitrii G. Tikhonov

North Eastern Federal University

Author for correspondence.
Email: tikhonov.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3385-9471
SPIN-code: 5271-4123

Doctor of Medical Sciences, Professor, Senior Researcher of the Research Centre of the Institute of Medicine.

Russian Federation, Yakutsk, Russia

Mikael M. Vinokurov

North Eastern Federal University

Email: mm.vinokurov@s-vfu.ru
SPIN-code: 8895-6455

PhD, MD, Professor

Russian Federation, Yakutsk, Russia

Nadezhda S. Kipriyanova

North Eastern Federal University; Center for outpatient oncological care in Yakutsk

Email: kiprinad2@mail.ru

PhD, MD, Professor of the Department "Technospheric Safety"; Head of the Center for Outpatient Cancer Care in Yakutsk

Russian Federation, Yakutsk, Russia

Maria V. Golubenko

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Scientific center

Email: maria-golubenko@medgenetics.ru
ORCID iD: 0000-0002-7692-9954
SPIN-code: 5117-3684

PhD, Senior researcher
Russian Federation, Tomsk, Russia

References

  1. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science (80- ). 1956;123(3191):309-314. doi: 10.1126/science.123.3191.309
  2. Panov AV, Golubenko MV, Darenskaya MA, Kolesnikov SI. Proiskhozhdenie mitokhondrij i ikh rol' v ehvolyutsii zhizni i zdorov'ya cheloveka. Acta Biomed Sci. 2020;5(5):12-25. doi: 10.29413/ABS.2020-5.5.2
  3. Osellame LD, Blacker TS, Duchen MR. Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26(6):711-723. doi: 10.1016/j.beem.2012.05.003
  4. Miller FJ, Rosenfeldt FL, Zhang C, Linnane AW, Nagley P. Precise determination of mitochondrial DNA copy number in human skeletal and cardiac muscle by a PCR-based assay: lack of change of copy number with age. Nucleic Acids Res. 2003;31(11). doi: 10.1093/nar/gng060
  5. Rath S, Sharma R, Gupta R, et al. MitoCarta3.0: An updated mitochondrial proteome now with sub-organelle localization and pathway annotations. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D1541-D1547. doi: 10.1093/nar/gkaa1011
  6. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature. 1981;290. doi: 10.1038/290457a0
  7. Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat Genet. 1999;23. doi: 10.1038/13779
  8. Nicholls TJ, Minczuk M. In D-loop: 40 years of mitochondrial 7S DNA. Exp Gerontol. 2014;56:175-181. doi: 10.1016/j.exger.2014.03.027
  9. Dean P., Lawrence H. Introduction: Criteria for Assessing Normal and Abnormal Mitochondrial Function. In: Lawrence H., Dean P., eds. Method in Toxicology. Mitochondrial Dysfunction. ; 1993:1-7.
  10. Senyilmaz D, Teleman AA. Chicken or the egg: Warburg effect and mitochondrial dysfunction. F1000Prime Rep. 2015;7(April):1-13. doi: 10.12703/P7-41
  11. Blokhin NN, Peterson BE. Klinicheskaya Onkologiya. V.1.; 1979.
  12. Burck KB, Liu ET, Larrick JW. Oncogenes. Springer-Verlag; 1988.
  13. Fujimura JH. The Molecular Biological Bandwagon in Cancer Research: Where Social Worlds Meet. Soc Probl. 1988;35(3):261-283. doi: 10.2307/800622
  14. Bret S. Fighting Cancer By Putting Tumor Cells On A Diet. NPR. Published 2016. Accessed June 29, 2022. Fighting Cancer By Putting Tumor Cells On A Diet
  15. Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease : On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. John Wiley & Sons, Inc.; 2012.
  16. Gyamfi J, Kim J, Choi J. Cancer as a Metabolic Disorder. Int J Mol Sci . 2022;23(3). doi: 10.3390/ijms23031155
  17. Majérus M-A. The cause of cancer: The unifying theory. Adv Cancer Biol - Metastasis. 2022;4(February):100034. doi: 10.1016/j.adcanc.2022.100034
  18. Majerus MA. The relationship between the cancer cell and the oocyte. Med Hypotheses. 2002;58(6):544-551. doi: 10.1054/mehy.2001.1532
  19. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. Published online 2022:1-14. doi: 10.1056/NEJMoa2201445
  20. Brandon M, Baldi P, Wallace DC. Mitochondrial mutations in cancer. Oncogene. 2006;25(34):4647-4662. doi: 10.1038/sj.onc.1209607
  21. Kopinski PK, Singh LN, Zhang S, Lott MT, Wallace DC. Mitochondrial DNA variation and cancer. Nat Rev Cancer. 2021;21(7):431-445. doi: 10.1038/s41568-021-00358-w
  22. Jiménez-Morales S, Pérez-Amado CJ, Langley E, Hidalgo-Miranda A. Overview of mitochondrial germline variants and mutations in human disease: Focus on breast cancer (Review). Int J Oncol. 2018;53(3):923-936. doi: 10.3892/ijo.2018.4468
  23. Weerts MJA, Sleijfer S, Martens JWM. The role of mitochondrial DNA in breast tumors. Drug Discov Today. 2019;24(5):1202-1208. doi: 10.1016/j.drudis.2019.03.019
  24. Salas A, Yao YG, Macaulay V, Vega A, Carracedo Á, Bandelt HJ. A critical reassessment of the role of mitochondria in tumorigenesis. PLoS Med. 2005;2(11):1158-1166. doi: 10.1371/journal.pmed.0020296
  25. Baysal B. Mitochondria: More than Mitochondrial DNA in Cancer. PLOS Med. 2006;3(3):e156. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030156
  26. Zanssen S, Schon EA. Mitochondrial DNA Mutations in Cancer. PLOS Med. 2005;2(11):e401. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0020401
  27. Elliott RL, Jiang XP, Head JF. Mitochondria organelle transplantation: introduction of normal epithelial mitochondria into human cancer cells inhibits proliferation and increases drug sensitivity. Breast Cancer Res Treat. 2012;136(2):347-354. doi: 10.1007/s10549-012-2283-2
  28. DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Am J Med Genet - Semin Med Genet. 2001;106(1):18-26. doi: 10.1002/ajmg.1392
  29. McFarland R, Elson JL, Taylor RW, Howell N, Turnbull DM. Assigning pathogenicity to mitochondrial tRNA mutations: when ‘definitely maybe’ is not good enough. Trends Genet. 2004;20(12):591-596. doi: 10.1016/j.tig.2004.09.014
  30. Canter JA, Kallianpur AR, Parl FF, Millikan RC. Mitochondrial DNA G10398A polymorphism and invasive breast cancer in African-American women. Cancer Res. 2005;65(17):8028-8033. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1428
  31. Salas A, García-Magariños M, Logan I, Bandelt H-J. The saga of the many studies wrongly associating mitochondrial DNA with breast cancer. BMC Cancer. 2014;14(1). doi: 10.1186/1471-2407-14-659
  32. Czarnecka AM, Krawczyk T, Plak K, et al. Mitochondrial genotype and breast cancer predisposition. Oncol Rep. 2010;24(6):1521-1534. doi: 10.3892/or-00001014
  33. Tommasi S, Favia P, Weigl S, et al. Mitochondrial DNA variants and risk of familial breast cancer: An exploratory study. Int J Oncol. 2014;44(5):1691-1698. doi: 10.3892/ijo.2014.2324
  34. Tipirisetti NR, Govatati S, Pullari P, et al. Mitochondrial control region alterations and breast cancer risk: A study in south Indian population. PLoS One. 2014;9(1). doi: 10.1371/journal.pone.0085363
  35. Yacoubi Loueslati B, Troudi W, Cherni L, Rhomdhane KB, Mota-Vieira L. Germline HVR-II mitochondrial polymorphisms associated with breast cancer in Tunisian women. Genet Mol Res. 2010;9(3):1690-1700. doi: 10.4238/vol9-3gmr778
  36. Mosquera-Miguel A, Álvarez-Iglesias V, Carracedo Á, et al. Is mitochondrial DNA variation associated with sporadic breast cancer risk? Cancer Res. 2008;68(2):623. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2385
  37. Bai R-K, Leal SM, Covarrubias D, Liu A, Wong L-JC. Mitochondrial genetic background modifies breast cancer risk. Cancer Res. 2007;67(10):4687-4694. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3554
  38. Fang H, Shen L, Chen T, et al. Cancer type-specific modulation of mitochondrial haplogroups in breast, colorectal and thyroid cancer. BMC Cancer. 2010;10. doi: 10.1186/1471-2407-10-421
  39. Darvishi K, Sharma S, Bhat AK, Rai E, Bamezai RNK. Mitochondrial DNA G10398A polymorphism imparts maternal Haplogroup N a risk for breast and esophageal cancer. Cancer Lett. 2007;249(2):249-255. doi: 10.1016/j.canlet.2006.09.005
  40. Nurun G, Sultana N, Rahman A, et al. Breast cancer risk associated mitochondrial NADH- dehydrogenase subunit-3 (ND3) polymorphisms (G10398A and T10400C) in Bangladeshi women. J Med Genet Genomics. 2011;3(8):131-135. http://www.academicjournals.org/JMGG
  41. Czarnecka AM, Krawczyk T, Zdrożny M, et al. Mitochondrial NADH-dehydrogenase subunit 3 (ND3) polymorphism (A10398G) and sporadic breast cancer in Poland. Breast Cancer Res Treat. 2010;121(2):511-518. doi: 10.1007/s10549-009-0358-5
  42. Nadiah TB, Hasnan J, Zafarina Z. Association of mitochondrial DNA 10398 polymorphism in invasive breast cancer in Malay population of Peninsular Malaysia. Malaysian J Med Sci. 2012;19(1):36-42.
  43. Jahani MM, Azimi Meibody A, Karimi T, Banoei MM, Houshmand M. An A10398G mitochondrial DNA alteration is related to increased risk of breast cancer, and associates with Her2 positive receptor. Mitochondrial DNA Part A DNA Mapping, Seq Anal. 2020;31(1):11-16. doi: 10.1080/24701394.2019.1695788
  44. Covarrubias D, Bai R-K, Wong L-JC, Leal SM. Mitochondrial DNA variant interactions modify breast cancer risk. J Hum Genet. 2008;53(10):924-928. doi: 10.1007/s10038-008-0331-x
  45. Ma L, Fu Q, Xu B, et al. Breast cancer-associated mitochondrial DNA haplogroup promotes neoplastic growth via ROS-mediated AKT activation. Int J Cancer. 2018;142(9):1786-1796. doi: 10.1002/ijc.31207
  46. Bonilla C, Bertoni B, Hidalgo PC, et al. Breast cancer risk and genetic ancestry: A case-control study in Uruguay. BMC Womens Health. 2015;15(1):1-10. doi: 10.1186/s12905-015-0171-8
  47. Francis A, Pooja S, Rajender S, et al. A mitochondrial DNA variant 10398G>A in breast cancer among South Indians: An original study with meta-analysis. Mitochondrion. 2013;13(6):559-565. doi: 10.1016/j.mito.2013.08.004
  48. Pisareva LF, Odintsova IN, Ivanov PM, Nikolaeva TI. Osobennosti zabolevaemosti rakom molochnoj zhelezy korennogo i prishlogo naseleniya Respubliki Sakha (YAkutiya). Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2007;69-72(3):6-9.
  49. Zhou H, Nie K, Qiu R, et al. Generation and Bioenergetic Profiles of Cybrids with East Asian mtDNA Haplogroups. Lee I, ed. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1062314. doi: 10.1155/2017/1062314
  50. Bunn CL, Wallace DC, Eisenstadt JM. Cytoplasmic inheritance of chloramphenicol resistance in mouse tissue culture cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974;71(5):1681-1685. doi: 10.1073/pnas.71.5.1681
  51. Cruz-Bermúdez A, Vallejo CG, Vicente-Blanco RJ, et al. Enhanced tumorigenicity by mitochondrial DNA mild mutations. Oncotarget. 2015;6(15):13628-13643. doi: 10.18632/oncotarget.3698
  52. Sazonova MA, Sinyov V V, Ryzhkova AI, et al. Cybrid Models of Pathological Cell Processes in Different Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:4647214. doi: 10.1155/2018/4647214
  53. Kenney MC, Chwa M, Atilano SR, et al. Molecular and bioenergetic differences between cells with African versus European inherited mitochondrial DNA haplogroups: implications for population susceptibility to diseases. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(2):208-219. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.10.016
  54. Kazuno A, Munakata K, Nagai T, et al. Identification of mitochondrial DNA polymorphisms that alter mitochondrial matrix pH and intracellular calcium dynamics. PLoS Genet. 2006;2(8):e128. doi: 10.1371/journal.pgen.0020128
  55. Gómez-Durán A, Pacheu-Grau D, López-Gallardo E, et al. Unmasking the causes of multifactorial disorders: OXPHOS differences between mitochondrial haplogroups. Hum Mol Genet. 2010;19(17):3343-3353. doi: 10.1093/hmg/ddq246
  56. Suissa S, Wang Z, Poole J, et al. Ancient mtDNA genetic variants modulate mtDNA transcription and replication. PLoS Genet. 2009;5(5):e1000474. doi: 10.1371/journal.pgen.1000474
  57. Mueller EE, Brunner SM, Mayr JA, Stanger O, Sperl W, Kofler B. Functional differences between mitochondrial haplogroup T and haplogroup H in HEK293 cybrid cells. PLoS One. 2012;7(12):e52367. doi: 10.1371/journal.pone.0052367
  58. Pérez-Amado CJ, Tovar H, Gómez-Romero L, et al. Mitochondrial DNA Mutation Analysis in Breast Cancer: Shifting From Germline Heteroplasmy Toward Homoplasmy in Tumors. Front Oncol. 2020;10. doi: 10.3389/fonc.2020.572954
  59. Ju YS, Alexandrov LB, Gerstung M, et al. Origins and functional consequences of somatic mitochondrial DNA mutations in human cancer. Elife. 2014;3. doi: 10.7554/eLife.02935
  60. Nie H, Chen G, He J, et al. Mitochondrial common deletion is elevated in blood of breast cancer patients mediated by oxidative stress. Mitochondrion. 2016;26:104-112. doi: 10.1016/j.mito.2015.12.001
  61. Grasso D, Zampieri LX, Capelôa T, Van De Velde JA, Sonveaux P. Mitochondria in cancer. Cell Stress. 2020;4(6):114-146. doi: 10.15698/cst2020.06.221
  62. Rong Z, Tu P, Xu P, et al. The Mitochondrial Response to DNA Damage. Front cell Dev Biol. 2021;9:669379. doi: 10.3389/fcell.2021.669379
  63. Lopez J, Tait SWG. Mitochondrial apoptosis: killing cancer using the enemy within. Br J Cancer. 2015;112(6):957-962. doi: 10.1038/bjc.2015.85

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 014159 от 23.10.1995 г
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г
.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies