Modern treatment in patients of malignant plevral effusions resistent sistem therapy

Full Text

Опухолевый плеврит (ОП) является частым проявле- нием диссеминации при раке легкого — у 37% больных, раке молочной железы — у 25%, лимфомах — у 10%, а также при раке яичника — у 5%. При других злокаче- ственных новообразованиях опухолевый плеврит выяв- ляется у 1—6% пациентов (рак желудка, толстой кишки, почки, меланома и др.) [1, 2]. ОП возникает, как правило, вследствие метастази- рования по париетальной и (или) висцеральной плев- ре, нарушая при этом проницаемость ее кровеносных и лимфатических сосудов. ОП нередко ограничивает воз- можности системного лекарственного лечения и луче- вой терапии. Качество жизни у данных больных резко снижается из-за наличия симптомов дыхательной не- достаточности, а при выполнении частых плевральных пункций без эффективного противоопухолевого лечения приводит к резкому нарушению водно-электролитного баланса, вызывая декомпенсацию организма и гибель больных в течение нескольких месяцев (медиана жизни больных без лечения ОП составляет всего 4 мес) [3—11]. Лечение больных с ОП заключается прежде всего в эвакуации жидкости, системном или внутриплевраль- ном введении препаратов с целью прекращения на- копления злокачественного выпота в плевральной по- Для корреспонденции: Титов Константин Сергеевич, канд. мед. наук, хирург-онколог отд-ния биотерапии опухолей; 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: ks-titov@mail.ru. лости, что приводит к улучшению состояния больного (уменьшение одышки, кашля, болей в грудной клетке и т.д.), увеличению продолжительности и качества жизни [3, 12—14]. Перед решением вопроса о внутриплевральном вве- дении тех или иных лекарственных препаратов необхо- димо уточнить локализацию первичного процесса, его морфологическую и иммунофенотипическую характе- ристику, так как при лимфомах, раке молочной железы, раке яичников, мелкоклеточном раке легкого проведе- ние первой линии системной терапии может привести к ликвидации плеврального выпота у 60% пациентов. В тех случаях, когда системная терапия не показана или признана неэффективной, необходимо внутриплев- ральное введение противоопухолевых лекарственных препаратов. Показанием для плевральных пункций и внутриплеврального введения лекарств при отсутствии эффекта от системной противоопухолевой терапии яв- ляется наличие верифицированного злокачественного выпота в плевральной полости выше уровня II—III ре- бра спереди, по данным рентгенографии, и явления ды- хательной недостаточности (жалобы на одышку) при ожидаемой продолжительности жизни пациента более 4 нед. При наличии выпота без клинической симптомати- ки нет смысла производить плевральные пункции и вво- дить лекарственные препараты. Для внутриплевральных введений наиболее часто используют следующие цито- статики: блеомицин 15—30 мг и цисплатин 50—60 мг. 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ На сегодняшний день имеется мало научных подтверж- дений противоопухолевого воздействия данных цито- статиков на метастазы по плевре при их внутриплев- ральном введении. Вызывая химический ожог плевры, они приводят к ее асептическому воспалению и далее к склеиванию и деформации плевральных листков, т. е. к плевродезу. Побочные эффекты: выраженный болевой синдром, фиброторакс и гематологическая токсичность. Эффективность внутриплеврального введения отдель- ных цитостатиков при немелкоклеточном раке легкого и раке молочной железы колеблется от 60 до 80% [1, 3, 11, 15]. Особого внимания заслуживают методы неспеци- фической терапии с использованием различных мест- но-раздражающих склерозирующих средств для до- стижения плевродеза. К этим веществам относятся поверхностно активное вещество тальк и антибиотик доксициклин. Их эффективность составляет, по мнению различных исследователей, от 90 до 100%. Данное лече- ние сопровождается выраженным болевым синдромом и гипертермией у 75% пациентов [9, 13, 15, 16]. Этот метод в настоящее время применяется крайне редко из- за отсутствия производства в России стерильного талька и доксициклина для плевродеза. Новые возможности лечения опухолевых плевритов появляются благодаря развитию новых более щадящих методов внутриплевральной склеротерапии, а также иммунотерапии рекомбинантным иинтерлейкином-2 (ИЛ-2) и лимфокинактивированными киллерными клет- ками (ЛАК). Одним из новых подходов для внутривплевральной склеротерапии (плевродеза) является применение би- нарной каталитической системы "терафтал + аскорби- новая кислота" ("ТФ+АК"). Компонент системы — от- ечественный препарат терафтал представляет собой натриевую соль окта-4,5-карбоксифталоцианина ко- бальта и является катализатором окисления различных биогенных восстановителей, в частности аскорбиновой кислоты. В основе плевросклерозирующиего действия бинарной каталитической терапии лежит способность терафтала катализировать окисление аскорбиновой кис- лоты (соотношение молярных концентраций ТФ/АК 1:10) в водных растворах при физиологических значе- ниях рН и температуры с образованием активных форм кислорода, а также перекиси водорода [2, 4]. Было проведено экспериментальное доклиническое изучение противоопухолевой и плевросклерозирующей активности "ТФ+АК" при внутриплевральном введе- нии на адекватных моделях, позволяющих эффектив- но отбирать как противоопухолевые вещества, так и плевросклерозирующие агенты терапии плевритов [6]. В экспериментах на мышах было показано, что при вну- триплевральном введении "ТФ+АК" вызывает задержку выпота и увеличение продолжительности жизни мы- шей, одновременно индуцируя эффективный плевродез, сравнимый с действием тетрациклина, вплоть до полной облитерации плевральной полости. Анализ результатов экспериментов показал эффективность каталитической системы, сравнимую с ТиоТЭФом, и индукцию плевро- деза на уровне тетрациклина. При изучении основных фармакокинетических параметров ТФ при внутриплев- ральном введении установлено более медленное его всасывание в кровь в отличие от внутривенного введе- ния, что приводит к повышению концентрации препа- рата в плевральной полости. Доклиническое изучение безвредности каталитической пары "ТФ+АК" на двух видах животных, в том числе на собаках, показало хорошую переносимость и подтвердило возможность разви- тия эффективного плевродеза при внутриплевральном введении [6, 7]. Обнаруженная эффективность, а также отсутствие системной токсичности позволили рекомен- довать каталитическую систему для клинического из- учения у онкологических больных с ОП. Группой американских ученых во главе со S. Rosen- berg в конце 80-х и в начале 90-х годов прошлого сто- летия был внедрен в клиническую практику метод адоптивной иммунотерапии диссеминированных хи- миорезистентных форм злокачественных опухолей, со- четающий внутривенное введение высоких доз реком- бинантного ИЛ-2 и ЛАК-клеток. С помощью данного вида иммунотерапии удалось получить 10% клиниче- ских эффектов у инкурабельных больных с метастатиче- ским раком почки, меланомой и колоректальным раком, при этом сочетание ИЛ-2 с ЛАК повышало эффектив- ность до 20—30% по сравнению с монотерапией ИЛ-2, что ограничило дальнейшее системное использование данной иммунотерапии в связи с ее невысокой эффек- тивностью и выраженной токсичностью [17]. По данным зарубежных исследователей, суммар- ная эффективность внутриплевральной ИЛ-2/ЛАК- иммунотерапии с использованием малых доз ИЛ-2 (разовая доза 1 млн МЕ) составляет 92—94,5% при хоро- шей переносимости пациентами. В результате лечения достигается лизис опухолевых клеток активированными лимфоцитами, что приводит к прекращению экссудации через 3—4 нед после начала иммунотерапии. Эффект от проведенной иммунотерапии сохраняется, по данным различных авторов, в течение 6—12 мес [2, 16, 18]. Данный метод комбинированной иммунотерапии ограничен из-за сложности генерации ЛАК-клеток в ла- бораторных условиях, и поэтому он может быть приме- нен только в крупных онкологических центрах. В настоящее время в мире, и в частности в России, оптимального и идеального метода лечения метастати- ческих плевритов не определено и поиск его продолжа- ется, что и обосновывает актуальность настоящего ис- следования. Целью данного исследования являлась оценка кли- нической эффективности и переносимости следующих внутриплевральных методов лечения больных с химио- резистентным опухолевым плевритом: склеротерапии с помощью бинарной каталитической системы "ТФ + АК" и иммунотерапии рекомбинантным ИЛ-2 (ронколейкин, ООО "Биотех", Россия) в монорежиме или в комбина- ции с аллогенными ЛАК-клетками. Материал и методы Всего в исследование было включено 88 больных, получавших внутриплевральное лечение (23 пациен- та — склеротерапию и 65 пациентов — иммунотера- пию) с резистентным к системной противоопухолевой терапии диссеминированным процессом, осложненным опухолевым плевритом: 48 больных страдали раком мо- лочной железы, 16 — немелкоклеточным раком легкого, 12 — раком яичника, 5 — раком почки, 3 — раком желуд- ка и 2 — раком тела матки; из них 25 мужчин и 63 жен- щины в возрасте от 37 до 78 лет. Состояние больных на момент лечения по поводу опухолевого плеврита ЕСОG 1—2 было расценено у 76 (86,3%) пациентов. До начала внутриплевральной терапии все пациенты получали со- ответствующее комбинированное или комплексное ле- чение, как правило, хирургическое в комбинации с хи- мио-, гормоно- или таргетной терапией. Перед началом лечения из плевральной полости удалялось от 1000 до 5 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2013 3500 мл серозного, серозно-геморрагического или ге- моррагического экссудата. У всех 88 пациентов опухо- левый плеврит был до начала лечения верифицирован с помощью цитологического метода. У 86 больных плев- рит был односторонним и у 2 пациентов определялся с двух сторон. У 16 пациенток с раком молочный железы односто- ронний метастатический плеврит был единственным проявлением диссеминации опухолевого процесса. Для проведения склеротерапии плевральная полость дренировалась под местной анестезией сроком на 2 дня, а при иммунотерапии — на срок до 14 дней. На осно- вании рентгенологических и ультразвуковых исследо- ваний проводился торакоцентез в оптимальных точках скопления плеврального выпота. Для дренирования плевральной полости использовали набор "Плеврокан". Плевральная полость всегда максимально осушалась перед введением препарата. Введение препаратов при склеротерапии проводили с учетом рекомендованной токсикологами эскалации разо- вых доз терафтала по модифицированному методу Фи- боначчи. Разовая доза терафтала составила 247 мг/м2, а разовая доза аскорбиновой кислоты — 543 мг/м2. Для получения аллогенных ЛАК-клеток использовали мононуклеарные лейкоциты, полученные при сепарации периферической крови здоровых доноров, которые да- лее генерировали в лаборатории клеточного иммунитета ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН в присутствии рекомбинатного ИЛ-2 в СО -инкубаторе в течение 2 сут. Далее стандартными методами определяли их иммуно- фенотип и изучали цитотоксическую активность. У пациентов, получавших внутриплевральную им- мунотерапию, вне зависимости от ее вида плевральный выпот на цитологическое исследование отправляли до проведения иммунотерапии, в середине курса и по его окончании. Ронколейкин вводился в плевральную по- лость в дозе 1 млн МЕ, разведенного в 20 мл физиологи- ческого раствора в 1—5-й и 8—12-й дни (суммарная доза 10 млн МЕ) отдельно или в зависимости от вида имму- нотерапии в комбинации с аллогенными ЛАК-клетками по 100—150 млн клеток, разбавленных в 20 мл физио- логического раствора в 1, 3, 8, 10-й дни лечения. По окончании внутриплеврального лечения "Плеврокан" удалялся у всех больных. Контрольное рентгенологическое исследование (рентгенография или компьютерная томография органов грудной клетки) проводили всем больным с опухолевым плевритом перед началом внутриплеврального лечения, через 1 мес после его окончания и далее в динамике через каждые 3 мес. Всем пациентам непосредственную эффективность внутриплеврального лечения (объективный ответ) оценивали через 1 мес после его окончания. За полную регрессию опухолевого плеврита принимали полное отсутствие выпота в плевральной полости. За частичную регрессию при склеротерапии принимали осумкование отграниченного выпота в плевральной полости и уменьшение или отсутствие у пациентов одышки и кашля, а при иммунотерапии — уменьшение выпота в плевральной полости более чем на 50% от исходного до начала терапии, а также отсутствие или уменьшение у пациентов симптомов дыхательной недостаточности. В плане коррекции белковых и водно-электролитных расстройств, возникающих у больных с длительно существующим ОП, на фоне внутриплевральной терапии больным рекомендовался прием пищи с богатым содержанием белка и питье до 1,5 л лечебно-столовой минеральной воды в сутки. С целью профилактики посткомпрессионой пневмонии на стороне опухолево- го плеврита после максимального осушения плевраль- ной полости и расправления сдавленного экссудатом легкого больным назначалась антибактериальная те- рапия. Результаты клинического изучения внутриплев- рального введения бинарной каталитической системы "ТФ+АК" у пациентов с резистентным к системной терапии опухолевым плевритом В группу внутриплевральной склеротерапии с ис- пользованием бинарной каталитической системы ("ТФ+АК") вошло 23 пациента. Эффективность лече- ния была оценена у всех пациентов, среди которых у 17 (80,9%) отмечена частичная регрессия ОП с уменьше- нием клинических симптомов дыхательной недостаточ- ности (одышки). Полных регрессий плеврального экс- судата в результате данного исследования отмечено не было. У 4 (19,1%) пациентов при контрольном обследо- вании выявлено дальнейшее прогрессирование плеври- та с продолжением накопления жидкости и нарастанием одышки. В ходе проведения исследования были отмечены сле- дующие побочные эффекты данного внутриплеврально- го лечения: ● болевой синдром в грудной клетке — у 11 (47,8%) пациентов; ● лихорадка от 38 до 39ºС в течение 2—5 дней после введения ТФ — у 5 (21,7%) пациентов; ● окрашивание мочи в синий цвет различной интенсивности в течение от 1 до 3 нед после введения ТФ было отмечено у всех 23 (100%) больных. Других побочных реакций, в том числе окрашивания кожи и видимых слизистых, непосредственно после введения исследуемых препаратов в плевральную полость и в течение всего периода наблюдения не выявлено. Изменений со стороны ЭКГ, гематологических показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ крови) не отмечали. Применение бинарной каталитической системы "ТФ+АК" может рассматриваться как один из эффективных и безопасных способов плевродеза у больных с химиорезистентным опухолевым плевритом. Результаты внутриплевральной ИЛ-2/ЛАК и ИЛ-2-иммунотерапии у больных с резистентным к системной терапии опухолевым плевритом Иммунофенотип полученных из мононуклеарных лейкоцитов здоровых доноров аллогенных ЛАК-клеток характеризуется высоким уровнем экспрессии актива- ционных антигенов лимфоцитов CD25, CD38 и НLA- DR, а также молекул адгезии СD57, СD58. ЛАК-клетки также обладают высокой цитотоксической активностью в отношении аутологичных опухолевых клеток злокаче- ственного плеврального экссудата. Через 1 мес после окончания иммунотерапии у 17 (56,7%) пациентов при обследовании была достигну- та полная регрессия экссудации, частичная регрессия была отмечена у 10 (33,3%) пациентов и у 2 (6,6%) па- циентов эффекта от данного лечения не наблюдалось. Общая эффективность внутриплевральной ИЛ-2/ЛАК- иммунотерапии составила 93,3%. Рецидив опухолевого плеврита возник у 4 (13,3%) больных в различные сроки после окончания лечения. Медиана времени до насту- пления рецидива ОП составила 9 мес. 6 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Т а б лица 1 Сравнительная эффективность двух видов внутриплевральной иммунотерапии у больных с опухолевым плевритом, резистент- ным к системной терапии Т а б лица 2 Побочные эффекты у больных с опухолевым плевритом при проведении внутриплевральной иммунотерапии Клинический эффект ИЛ-2/ЛАК (n = 30) ИЛ-2 (n = 35) Побочный эффект ИЛ-2/ЛАК (n = 30) ИЛ-2 (n = 35) Полная регрессия 17 (56,7) 13 (37,2) Частичная регрессия 10 (33, 3) 15 (42,8) Без эффекта 2 (6,6) 7 (20,0) Общая эффективность 28 (93,3) 27 (80,0) Рецидив плеврита 4 (13,3) 8 (23) Гипертермия: 25 (83,3) 27 (77,1) субфебрильная (37,5—38ºC) 15 (50,0) 14 (40,0) фебрильная: 10 (33,3) 13 (37,1) а) умеренная (38,1—39ºC) 7 (23,3) 9 (25,7) б) выраженная (выше 39ºС) 3 (10,0) 4 (11,4) Медиана времени до появления реци- 9 7 дива плеврита, мес Приме чани е. Здесь и в табл. 2 в скобках — проценты. После проведения внутриплевральной ИЛ-2-иммуно- терапии у 13 (37,2%) пациентов была достигнута полная регрессия плеврита; частичная регрессия была отмечена у 15 (42,8%) пациентов и у 7 (20,0%) пациентов эффекта от данного лечения не наблюдалось. Общая эффектив- ность внутриплевральной ИЛ-2-иммунотерапии, оце- ненная через 1 мес после ее окончания, составила 80%. Рецидив опухолевого плеврита возник у 8 (23%) боль- ных в различные сроки после окончания лечения. Ме- диана времени до наступления рецидива ОП составила 7 мес (табл. 1). В плевральном выпоте до лечения у всех 65 больных, включенных в исследование, выявлялись опухолевые клетки и единичные лимфоциты 1—5 в поле зрения. В середине лечения в большинстве случаев опухолевые клетки либо отсутствовали, либо находились в стадии деградации, окруженные активированными лимфоцитами, что приводило к их дальнейшему лизису и только у 9 (13,8%) пациентов опухолевые клетки не повреждались эффекторами иммунитета. В конце курса у 85% больных в экссудате опухолевые клетки не определялись. Важно отметить, что в плевральном экссудате лимфоциты в процессе иммунотерапии разрушали только опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые. На основании вышеперечисленного данный вид иммунотерапии можно отнести к разряду специфического противоопухолевого лечения. Оба варианта внутриплевральной иммунотерапии у больных с опухолевыми плевритами, вызывали главным образом гриппоподобный синдром, основным проявлением которого была гипертермия (83,3%) и общая слабость (70%) (табл. 2). Как правило, реакция гипертермии у больных проявлялась в начале иммунотерапии. Повышение температуры тела наступало обычно через 3—4 ч после внутриплеврального введения биопрепаратов и наблюдалось в течение 6—8 ч с последующим снижением температуры до нормальных значений и не всегда требовало приема антипиретиков. В отдельных случаях, когда температура тела превышала 39ºС, после наблюдения в течение 6 ч и при отсутствии тенденции к ее снижению больные получали перорально 0,5—1,0 г парацетамола. Когда не возникало эффекта от применения пероральных антипиретиков, выраженная гипертермия эффективно купировалась внутримышечным введением кетонала 2,0 мл внутримышечно. У пациентов, получавших внутриплевральную иммунотерапию, не отмечалось явлений тошноты или рвоты, а также иных диспепсических расстройств. Изменения показателей периферической крови, функ- ции почек и печени при данном виде лечения не от- мечалось. Аллергические реакции и какие-либо иные виды непереносимости иммунотерапии, требующие отмены лечения или снижения доз ИЛ-2, не были за- регистрированы. Заключение На основании полученных в исследовании данных внутриплевральные склеро- и иммунотерапия могут эффективно применяться при опухолевых плевритах у больных с первично химиорезистентным раком, при прогрессировании опухоли после 2—3 линий систем- ной лекарственной терапии и у ослабленных пациентов, которым на первом этапе противоопухолевого лечения не показана системная терапия. При сравнении двух методов внутриплевральной иммунотерапии значимой разницы по клиническому эффекту и переносимости между ними установлено не было. Внутриплевральную склеротерапию с использовани- ем бинарной каталитической системы "ТФ+АК" в Рос- сии можно будет применять только после начала про- мышленного выпуска ТФ. Внутриплевральная ИЛ-2-иммунотерапия является высокоэффективным, безопасным и доступным мето- дом лечения в отечественной онкологической практике и может применяться амбулаторно.

About the authors

M. B Bychkov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

K. S Titov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: ks-titov@mail.ru

V. A Gorbunova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

D. V Filonenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

L. V Demidov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

M. V Kiselevskiy

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

E. M Trechalina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

References

Supplementary files