ANTIONCONEURAL ANTIBODIES AND PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROME

Abstract

The review presents data on the role of tumor antigens and antionconeural antibodies in the development of paraneoplastic neurological syndrome.

Full Text

Концепция иммунного ответа при злокачественных опухолях впервые была сформулирована Томасом и Барнетом в середине 50-х годов ХХ века. Паранеопластический неврологический синдром (ППНС) был впервые описан сорок лет спустя Джеромом Познером в 1995 г. ППНС включает поражение центральной и периферической нервной системы, нарушение нейромы- Для корреспонденции: Шнайдер Наталья Алексеевна — д-р мед. наук, проф., зав. каф. медицинской генетики и клинической нейрофизиологии; 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1; e-mail: NASchnaider@yandeх.ru. шечной передачи, поражение скелетных мышц и развивается у больных со злокачественными онкологическими заболеваниями (рис. 1) [2, 5, 22, 25, 46, 56]. Паранеопластическая полинейропатия (ППНП) является частью паранеопластического неврологического синдрома и не связана со сдавлением нервов опухолью, метастатическим поражением нервной ткани или побочными эффектами радиотерапии, химиотерапии, метаболическими, сосудистыми или гормональными изменениями или оппортунистическими инфекциями. ППНП встречается приблизительно у 5% больных с онкологическими заболеваниями. Однако, по данным ряда исследований, частота ППНП зависит от локализации 49 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2012 Рис. 1. Гипотетический механизм развития ППНС (по K. Sakai, 2002). Опухолевые клетки на своей поверхности имеют перекрестные антигены с нейронами и мышечными клетками (миоцитами); эти антигены опознаются иммунной системой и сенсибилизируют T- лимфоциты и B-лимфоциты; сенсибилизированные цитотоксические Т-лимфоциты, проникая через ге-матоэнцефалический барьер, могут атаковать клетки центральной и периферической нервной системы, а сенсибилизированные Т-хелперы и В-лимфоциты могут индуцировать выработку аутоантител, являющихся причиной дисфункции нейронов и миоцитов с развитием клинических проявлений ППНС. онкологического процесса, например — у 30% больных раком легкого имеются электрофизиологические признаки ППНП [5]. В основе патогенеза развития паранеопластического поражения нервной системы лежат иммунологические процессы, которые обусловлены наличием у клеток опухоли и нервной системы перекрестно реагирующих антигенов (онконевральных аутоантител; см. рис. 1). В последние годы установлена связь паранеопластических синдромов с определенным типом онконевральных антител к различным тканеспецифическим и опухолеспецифическим антигенам, например Hu, CV2 и др. [5]. Интерес к онконевральным антигенам вызван тем, что антитела против них могут появляться в крови задолго до того, как у пациента будет диагностирован рак, и тем самым могут служить сверхранним диагностическим признаком, побуждающим к тщательному обследованию и наблюдению за таким пациентом. Следует отметить, что наличие антител к онконевральным антигенам не обязательно приводит к развитию неврологического синдрома [2], поэтому в настоящее время проводятся многочисленные исследования по изучению диагностической роли онко-невральных антигенов и антионконевральных антител различных классов в ранней (доклинической) диагностике злокачественных новообразований и возможности широкого внедрения серологических методов (иммунодиагностики) в программу скрининга пациентов группы высокого риска по развитию онкопатологии. Так, в последние годы убедительно показано, что при неопластической трансформации в клетке происходят значительные изменения, позволяющие ей приобрести такие признаки, которые предопределяют ее возможность образовать злокачественную опухоль. Эти события выражаются в становлении новых антигенных свойств малигнизированных клеток, которые в значительной степени определяются антигенами клеточной поверхности. Исследования, направленные на выявление опухолевых антигенов и их идентификацию, не только способствуют пониманию клеточных и молекулярных механизмов опухолевой трансформации, прогрессии опухоли и механизмов избегания опухолью иммунного ответа, но и являются одним из важнейших направлений в онкоиммунологии и онконеврологии [1, 2]. Европейская сеть, занимающаяся ППНС (PNS Euronetwork), в 2004 г. установила диагностические критерии, по которым возможна постановка диагноза паранеопластического синдрома: истинного и возможного. Лабораторными показателями этих диагностических критериев являются наличие или отсутствие хорошо охарактеризованных антинейрональных антител в сыворотке крови или ликворе при развитии неврологической патологии периферической нервной системы у декретированного населения [1, 2, 42]. В настоящее время все выявленные опухолевые антигены, на которые вырабатываются антионконевральные антитела, разделяют на две большие группы. К опухолеспецифическим относятся уникальные и общие мутантные антигены, синтезирующиеся только в неопластических клетках и происходящие из-за изменения собственного нормального белка в результате генных мутаций, транслокаций, транскрипций со сдвигом рамки считывания или альтернативных рамок считывания, и постстран-скрипционных нарушений, таких как нарушения сплайсинга, а также вирусные опухолевые антигены, появление которых связано с инфицированием вирусами, способствовавшими возникновению опухоли [2]. Опухолеассоциированные антигены в свою очередь можно разделить на три группы. Первая группа — дифференцированные (тканеспецифические) антигены, т. е. антигены соответствующей нормальной ткани, характерные для определенного этапа ее развития, продукция которых обычно повышается в опухолевых клетках. К этому типу относят и эмбриоспеци-фические (онкофетальные) антигены, в норме характерные для эмбрионального периода развития. Вторая группа — ам-плифицированные/гиперэкспрессируемые генные продукты и универсальные опухолевые антигены. Антигены, синтезируемые благодаря гиперэкспрессии соответствующих генов, часто обнаруживаются в опухолях. В нормальных тканях такие антигены обычно продуцируются на низком уровне, но в опухолевых клетках их содержание может превышать норму в 100 раз. Третью группу составляют гетероорганные антигены, т. е. нормальные клеточные антигены, являющиеся специфичными для других тканей, не гомологичные опухолевой. Такие антигены возникают в результате активации генов, «молчащих» в нормальных клетках. Данная группа антигенов вызывает наибольший интерес у клиницистов в рамках развития клинической картины ППНС [2]. Феномен антигенной дивергенции — появление в малигни-зированных клетках антигенов, свойственных нормальным тка- 50 ЛЕКЦИИ Таблица 1 Антионконевральные антитела, ассоциированные с развитием ППНС при онкопатологии Антионконевральные антитела Диагноз Авторы Anti-amphisin Аденокарцинома легкого [16] Anti-CV2/CRMP5 Мелкоклеточный рак легкого [11, 41, 49, 50] Anti-CV2/CRMP5 Тимома [49] Anti-disialosyl1 Лимфома [27] Anti-Hu Карциноид [58] Anti-Hu Мелкоклеточный рак легкого [11, 18, 19, 21, 28—30, 32, 45, 49, 52, 55, 57, 60] Anti-Hu Мочевой пузырь и мелкоклеточная карцинома двенадцатиперстной кишки [36] Anti-Hu Надключичная слизеподобная хондросаркома [15] Anti-Hu Рак желчного пузыря [60] Anti-Hu Рак затылочной области [37] Anti-Hu Тимома [51] Anti-mGluR1/R1 Ходжкинская лимфома [49] Anti-Ri Мелкоклеточный рак легкого [49] Anti-Ri Рак молочной железы [42, 49] Anti-SOX1 Мелкоклеточный рак легкого [55] Anti-SOX2 Anti-SOX3 Anti-SOX21 Anti-Ta/Ma2 Рак яичек [49] Anti-Tr Ходжкинская лимфома [30, 49] Anti-VGCC Мелкоклеточный рак легкого [49] Anti-Yo Карциноид [58] Anti-Yo Рак молочной железы [49] Anti-Yo Рак яичника [17, 30, 42, 49] Anti-Zic-4 Мелкоклеточный рак легкого [11] ням, не гомологичным опухоли, впервые был охарактеризован E. Day [14], который обнаружил в клетках первичных гепатом крыс антигены, присущие нормальным тканям почки и селезенки, но не печени. Независимо от E. Day данный феномен был выявлен и сотрудниками Института цитологии РАН [3, 4], что послужило началом последующих многолетних исследований. Антигены, за счет которых осуществляется антигенная дивергенция, были обозначены как гетероорганные, т. е. антигены, присущие тканям, не гомологичным опухоли. Этот тип антигенов был выявлен на мембранах, в цитоплазме и ядре (в составе негистоновых белков хроматина) при исследовании индуцированных и перевиваемых гепатоцеллюлярных, почечных и мио-генных опухолей крыс. Так, в экстрактах цитоплазматических белков некоторых гепатом были обнаружены органоспецифические антигены почек и скелетных мышц, а в экстрактах аденокарциномы почки — органоспецифические антигены скелетных мышц [4]. Во многом сходные сведения о цитоплазматических гетероорганных антигенах опухолей крыс и мышей были получены и в работах других авторов [2]. Гетероорганные антигены были выявлены при исследовании опухолей легкого человека, в частности антигены, характерные для почек, мочевого пузыря, поджелудочной железы, селезенки и головного мозга. Ряд специфических моноклональных антител, полученных к антигенам опухолей различных локализаций, продемонстрировали взаимодействие с некоторыми нормальными тканями, не гомологичными опухоли [2]. Среди гетероорганных антигенов наиболее изученными являются онконевральные антигены. Эти антигены являются нейрональными белками, эктопически синтезируемыми клетками некоторых опухолей (мелкоклеточная карцинома легких, тимо-ма, опухоли женских половых органов, рак молочной железы и нейробластома), и могут вызывать ППНС. Одним из синдромов является паранеопластическая дегенерация мозжечка при раке молочной железы или яичников, когда у пациенток обнаруживаются антитела к антигену молекулярной массой 52 кД, представленному в опухолевой ткани и являющемуся нормальным ДНК-связывающим белком клеток Пуркинье мозжечка [2, 22, 25, 49]. Другой синдром — опухолеассоциированная ретинопатия (дегенерация сетчатки, приводящая к слепоте) — проявляется у пациентов мелкоклеточным раком легкого и с наличием антител против опухолеассоциированного антигена молекулярной массой около 23 кД, являющегося фоторецепторным белком. Синдром опсоклонус—миоклонус, выражающийся в произвольных движениях глаз (танцующие глаза) и атаксии (танцующие ноги) у больных со злокачественными опухолями молочной железы, маточных труб или мелкоклеточным раком легкого, определяется наличием антител к опухолевому антигену молекулярной массой около 55 кД, представленному как в этих опухолях, так и в ядрах нейронов [2, 20, 25, 42, 49]. У пациентов мелкоклеточным раком легкого, имеющим антитела к антигену молекулярной массой 35—40 кД, представленному в ядрах нейронов и клетках опухоли, развивается синдром, обозначенный как паранеопла-стический энцефаломиелит/сенсорная нейропатия, симптомы которого заключаются в потере памяти, дисфункции мозжечка, различных двигательных и сенсорных дисфункциях, которые типично прогрессируют в мультисистемную нейрональную дегенерацию [1, 18, 19, 25]. Кроме перечисленных синдромов, есть еще два нарушения, обусловленные взаимодействием аутоантител с нервно-мышечными синапсами, — миастения (myasthenia gravis) и миастенический синдром Ламберта—Итона, часто ассоциированные со злокачественной опухолью и с продукцией антител к ацетилхолиновому рецептору и пресинаптическому кальциевому каналу соответственно [2, 24]. Причиной развития подобных нарушений является индукция иммунного ответа против антигенов, которые в норме синтезируются в иммунологически привилегированных зонах организма (мозговая ткань, глаза и яички) и не выходят за их пределы. Будучи же продуцируемыми злокачественно трансформированными клетками вне иммунологически привилегированных зон, эти компоненты воспринимаются иммунной системой как чужеродные, подлежащие уничтожению, и против таких белков формируется гуморальный аутоиммунный ответ и, возможно, Т-клеточный ответ. В результате иммунной атаке подвергаются и нормальные белки нервной системы, идентичные онконевральным антигенам, что в конечном итоге может приводить к разрушению нейронов и развитию того или иного неврологического синдрома [2, 5]. Онконевральные антигены по их функциям можно классифицировать по 4 категориям. Наиболее интенсивно изучают РНК-связывающие онконев-ральные антигены. Hu-белки, высокогомологичные белку ELAV (embryonic lethal abnormal vision) дрозофилы, продуцируются в подавляющем большинстве случаев мелкоклеточного рака легкого и нейробластом, и часть таких опухолей способна вызывать иммунный ответ против Hu-антигенов [1, 2, 7, 9, 10, 11, 18, 19, 21, 28—30, 32, 45, 49, 52, 55, 57, 60]. Так, 15% случаев мелкоклеточного рака легкого ассоциировано с наличием анти-онконевральных антител с низким титром к Hu-антигенам при отсутствии клинической неврологической симптоматики. В таких случаях при онкопоиске диагностируют начальные стадии опухоли. В то же время у больных с онкопатологией той же локализации, но без Hu-антител чаще выявляют метастатическое поражение. Предполагается, что иммунитет к онконевральным антигенам является вторичным после выработки успешного 51 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2012 Рис. 2. Модель развития ППНС (по M. Albert и R. Darnell, 2004). противоопухолевого иммунитета вследствие разрушения опухолевых клеток (например, через апоптоз) и получения доступа к внутриклеточным антигенам (рис. 2). Апоптотические клетки способны «упаковывать» свои внутриклеточные антигены и фрагменты ядерной ДНК в маленькие мембранные тельца. Как было показано, и в случае вирусного заражения клеток, и у пациентов с паранеопластическими синдромами такие апоптотические тельца (от умирающих вирусин- Таблица 2 Синдромы, развивающиеся при опухолях грудной клетки Тимома Мелкоклеточный рак легкого Неврологические синдромы Миастения (myasthenia gravis) Миастенический синдром Ламберта—Итона Синдром Исаакса (нейромиотония) Вегетативная невропатия Хроническая желудочнокишечная псевдообструкция Сенсорная невропатия Вегетативная невропатия Миелопатия Синдром «ригидного человека» Мозжечковый синдром Мозжечковый синдром Синдром опсоклонус— (CV2-синдром) миоклонус Энцефалопатия Синдром CRMP-5 (Collapsin response-mediator protein-5) Лимбический энцефалит Местные проявления Синдром приобретенной гипогаммаглобулинемии Синдром Кушинга Гиперкортицизм (адренокорти-котропный гормон) Аплазия красных клеток Карциноид (серотонин) Алопеция Повышение уровня кальция (паратиреоидный гормон) Гиперкальциемия Гипертиреоид (тиреотропный гормон) Обыкновенная пузырчатка Уменьшение уровня натрия (антидиуретический гормон) Эритроцитемия (эритропоэтин) Гинекомастия (гонадотропин) Гипогликемия (инсулин) Диабет (глюкагон) Ретинопатия фицированных или опухолевых клеток) способны переносить внутриклеточные антигены к дендритным клеткам, которые мигрируют затем в лимфатические узлы и активируют антигенспе-цифический иммунный ответ. Таким образом, в иммунопатогенез ППНС (кроме миастенического синдрома Ламберта—Итона и myasthenia gravis), по-видимому, вовлекаются эффекторные клетки иммунитета. В случае же паранеопластических синдромов, вызванных иммунным ответом на белки нервно-мышечного синапса, когда появления антител достаточно для развития неврологического нарушения, нет никаких доказательств того, что присутствие антител связано с противоопухолевым иммунитетом, и в данном случае иммунитет в ответ на такие онконевраль-ные антигены, по-видимому, первичен. В настоящее время выделено более 10 антионконевральных антигенов и антионконевральных антител, ассоциированных с развитием ППНС (табл. 1). Клинические проявления ППНС при онкопатологии представлены в табл. 2. Наибольшее число исследований последних лет по проблеме ППНС охватывает онкопатологию грудной клетки (табл. 2, 3). При этом ППНС и изучению клинико-диагностической роли раннего выявления антионконевральных антител при мелкоклеточном раке легкого и тимоме уделено особое внимание. В целом антионконевральные антитела при ППНС (и при ППНП в частности) могут быть обнаружены как в сыворотке крови, так и в ликворе, причем в последнем их концентрация выше. Таким образом, клинические проявления ППНС или положительные результаты тестов на присутствие антионконевральных Таблица 3 Встречаемость ППНС при онкопатологии Часто встречается Аденокарцинома простаты [31] Гинекологический рак [17, 30, 40, 42, 49, 58] Лимфома [27, 30, 32, 40, 49, 57] Мелкоклеточный рак легкого [1, 2, 5, 7, 11, 13, 14, 19, 21, 24, 25, 28, 29, 30, 32, 34, 35, 40, 45, 47, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61] Нейробластома [30, 40] Рак молочных желез [6, 20, 26, 33, 40, 42, 49] Тимома [40, 48, 51] Редко встречается Злокачественная мезотелиома плевры [12] Карциноид [58] Карцинома почки [44] Меланома [8, 38] Мелкоклеточная карцинома двенадцатиперстной кишки [36] Рак желчного пузыря [60] Рак затылочной области [37] Рак мочевого пузыря [36] Рак сигмовидной кишки [39] Экстраскелетная мукоидная хондросаркома [15] 52 ЛЕКЦИИ антител к вышеперечисленным антигенам могут предупреждать онколога и невролога о развитии злокачественной опухоли еще до установления клинического диагноза (на ранних стадиях развития патологического процесса). Большинство экспертов в области онкоиммунологии и неврологии считают, что пациентов с положительными результатами тестов на антионконевральные антитела необходимо включать в группу высокого риска онкопатологии и проводить немедленный и тщательный диагностический скрининг на наличие злокачественных опухолей.