ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME IN PATIENTS WITH PANCREATIC HEAD CANCER

Full Text

Исходы оперативного лечения у больных со злокачественными новообразованиями органов желудочнокишечного тракта зависят не только от адекватности проведенного вмешательства, мастерства хирурга, квалификации всей операционной бригады, ресурсов и возможностей клиники. Важнейшую роль играет исходное состояние организма пациента, в том числе возраст, пол, общее состояние, сопутствующие соматические заболевания [1, 2]. Однако при всех равных условиях и, более того, зачастую в случае худшего исходного общего состояния или большей распространенности опухоли больные легче переносят послеоперационный период и/ или имеют большую продолжительность безрецидивно-го периода и жизни [3]. В результате прогнозирование ближайших и отдаленных исходов является одной из сложнейших проблем в онкологии. Значит вероятно наличие факторов, не учитываемых обычно при анализе степени операционного риска у больных со злокачественными новообразованиями. Одним из таковых может быть синдром системного воспалительного ответа (ССВО), тесно связанный с функциональным состоянием сосудистого эндотелия [4]. При этом эндотелиальные нарушения обычно определяют как последствия развития ССВО, но не в качестве предикторов такового. Однако на фоне предшествующих изменений эндотелиальной функции выраженные системные проявления эндотоксикоза могут развиваться чаще и иметь более тяжелое течение. Цель исследования - определение степени эндотелиальной дисфункции в динамике периоперационного периода у больных раком головки поджелудочной железы во взаимосвязи с развитием и течением ССВО. Материал и методы Обследовано 42 больных с верифицированным диагнозом рака головки поджелудочной железы, подвергавшихся радикальному оперативному лечению, в том числе 30 мужчин и 12 женщин, средний возраст по группе 58,8 ± 2,0 года. Критерии включения в исследование: возраст от 40 до 65 лет; наличие клинически верифицированного диагноза рака головки поджелудочной железы и показаний к радикальному хирургическому лечению; наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие тяжелых сопутствующих соматических заболеваний (ишемическая болезнь сердца - стабильная стенокардия III ФК и выше; артериальная гипертония III стадии; хроническая почечная недостаточность; хроническая печеночная недостаточность; заболевания органов дыхания с дыхательной недостаточностью выше II ФК; тяжелые хронические инфекционные заболевания); отказ от участия в исследовании на любом этапе; летальный исход до 7 сут послеоперационного периода. Первичное исследование показателей, характеризующих функциональное состояние сосудистого эндотелия и ССВО, осуществлено непосредственно перед вмешательством по завершении предоперационной подготовки (до вводного наркоза). Повторные исследования осуществлялись в ходе оперативного вмешательства (анализы крови), а также через 1 и 7 сут после вмешательства. В качестве контрольной группы обследованы 40 клинически здоровых лиц, добровольцев, в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст 52,5 ± 1,4 года). Определялись следующие параметры, характеризующие состояние сосудистого эндотелия: количество слущенных (циркулирующих) эндотелиоцитов в крови [5]; содержание метаболитов монооксида азота (NO) в крови и их экскреция с мочой [6]; содержание фактора Виллебранда (ФВ) в крови [7]; уровень эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при гипоксической (манжеточной) пробе на плечевой артерии [8]. Согласно определению ССВО, его клиническими показателями считались гипертермия, высокий лейкоцитоз или лейкопения, тахикардия, тахипноэ. Статистический анализ предусматривал определение степени значимости различий по группам с использованием параметрического (по Стьюденту) и непараметрического метода (по Манну-Уитни). Корреляционный анализ проводился по Спирмену. Граничным показателем наличия статистической значимости различий было принято p < 0,05. Результаты и обсуждение Данные, характеризующие средние показатели состояния и функции сосудистого эндотелия, представлены в таблицах 1-4. Видно, что еще в предоперационном периоде у больных раком головки поджелудочной железы наблюдались существенные и по ряду показателей статистически значимые отклонения показателей функционального состояния эндотелия от группы клинически здоровых лиц. В частности, было выявлено выраженное увеличе- Таблица 1 Показатели функции эндотелия у обследованных больных в предоперационном периоде Показатель Контрольная группа Основная группа pi p2 Содержание слущен-ных эндотелиоцитов, на 1000 тромбоцитов 2,2 ± 0,1 5,3 ± 0,3 < 0,01 < 0,01 Концентрация метаболитов NO в крови, мкМ/л 41,3 ± 2,7 93,7 ± 16,0 > 0,05 Концентрация метаболитов NO в моче, мкМ/л 7,7 ± 0,4 14,6 ± 2,2 — < 0,05 Содержание ФВ в крови, % 51,7 ± 6,3 79,7 ± 12,8 > 0,05 > 0,05 ЭЗВД, % 18,6 ± 0,8 15,5 ± 1,3 — > 0,05 Примечание. Здесь и в табл. 2-5: p1 - статистическая значимость различий при использовании параметрического метода; p2 -непараметрического. 2 ние содержания слущенных эндотелиоцитов в крови (на 141,1%; p < 0,01). Превышение концентрации метаболитов NO в крови и моче было почти двукратным, кроме того, имелись статистически незначимые тенденции к росту концентрации ФВ и снижению ЭЗВД. В ходе оперативного вмешательства были исследованы все показатели, кроме уровня вазодилатации. Забор крови осуществлен при завершении основного этапа оперативного вмешательства. Отмечался рост содержания в крови эндотелиоци-тов, существенно превышающий степень снижения числа тромбоцитов, что свидетельствует о негативной системной реакции эндотелия на оперативный стресс. Различия с контрольной группой по этому показателю достигли 263,6% (p < 0,01). В то же время концентрация метаболитов NO в крови имела тенденцию к снижению относительно исходной (возможно, в результате инфу-зионной терапии, о чем, в частности, свидетельствует отсутствие изменений интенсивности экскреции тех же метаболитов). О системной реакции эндотелия уже во время оперативного вмешательства свидетельствует также динамика к росту содержания ФВ в крови, различия с контрольной группой становятся при этом определении статистически значимыми (на 97,1%; p < 0,05) (см. табл. 2). Таблица 2 Показатели функции эндотелия у обследованных больных в ходе операции Показатель Контрольная группа Основная группа pi p2 Содержание слущен-ных эндотелиоцитов, на 1000 тромбоцитов 2,2 ± 0,1 8,0 ± 0,4 < 0,01 < 0,01 Концентрация метаболитов NO в крови, мкМ/л 41,3 ± 2,7 84,8 ± 11,2 > 0,05 Концентрация метаболитов NO в моче, мкМ/л 7,7 ± 0,4 15,0 ± 2,0 — < 0,05 Содержание ФВ в крови, % 51,7 ± 3,3 101,9 ± 9,4 < 0,05 < 0,05 Таблица 3 Показатели функции эндотелия у обследованных больных через 1 сут после оперативного вмешательства Показатель Контрольная группа Основная группа pi p2 Содержание слущен-ных эндотелиоцитов, на 1000 тромбоцитов 2,2 ± 0,1 14,7 ± 3,2 < 0,01 Концентрация метаболитов NO в крови, мкМ/л 41,3 ± 2,7 112,5 ± 13,6 < 0,05 < 0,01 Концентрация метаболитов NO в моче, мкМ/л 7,7 ± 0,4 23,8 ± 3,5 — < 0,05 Содержание ФВ в крови, % 51,7 ± 3,3 136,4 ± 10,4 < 0,05 < 0,05 ЭЗВД, % 18,6 ± 0,8 9,5 ± 1,0 — < 0,01 Данные обследования, проведенного через 1 сут после оперативного вмешательства, свидетельствуют, что имевшиеся в исходе различия показателей функционального состояния эндотелия с контрольной группой увеличились. В этот период наблюдается пик реакции эндотелия на сочетание патогенетических факторов заболевание + вмешательство. Сочетание нервно-психического, болевого стресса, эндотоксикоза и прочих негативных факторов обусловливает резкий рост степени морфофункционального поражения эндотелия. Почти вдвое по отношению к предшествующему периоду увеличилось содержание слущенных эндотелиоцитов в крови, превысившее показатель контрольной группы в 6,7 раза (p < 0,01). Статистически значимыми были отличия от контрольных и все остальные исследованные показатели. Так, концентрация метаболитов NO в крови превысила средний уровень у обследованных здоровых лиц на 172,4% (p < 0,01), в моче - более чем втрое (p < 0,05). Резко повысилось содержание ФВ, превысившее показатель контрольной группы на 163,8% (p < 0,05). Все эти изменения происходили на фоне резкого снижения степени ЭЗВД. Среднее значение данного показателя почти вдвое уступало таковому в контрольной группе (p < 0,01) (см. табл. 3). В срок последнего обследования, через 7 сут отмечалась тенденция к снижению степени различий исследованных параметров с показателями контрольной Таблица 4 Показатели функции эндотелия у обследованных больных через 7 сут после оперативного вмешательства Показатель Контрольная группа Основная группа pi p2 Содержание слущен-ных эндотелиоцитов, на 1000 тромбоцитов 2,2 ± 0,1 10,0 ± 0,7 — < 0,01 Концентрация метаболитов NO в крови, мкМ/л 41,3 ± 2,7 90,2 ± 5,8 < 0,05 < 0,05 Концентрация метаболитов NO в моче, мкМ/л 7,7 ± 0,4 17,4 ± 1,3 < 0,05 < 0,05 Содержание ФВ в крови, % 51,7 ± 3,3 97,5 ± 10,6 — < 0,05 ЭЗВД, % 18,6 ± 0,8 12,3 ± 0,8 — < 0,05 группы. В частности, почти в 1,5 раза относительно исходного уменьшилось среднее значение содержания слущенных эндотелиоцитов в крови (см. табл. 4). Признаки ССВО без явной симптоматики локального гнойно-воспалительного процесса наблюдались у 12 больных, еще у 5 развились местные гнойно-воспалительные осложнения с аналогичной системной реакцией. Практически во всех случаях они протекали на фоне максимальной выраженности нарушений функции сосудистого эндотелия в предоперационном периоде, а также в ходе оперативного вмешательства. Это подтверждают результаты ретроспективного распределения показателей эндотелиальной функции в зависимости от развития ССВО и корреляционного анализа (табл. 5 и 6). При распределении больных в зависимости от наличия ССВО было выявлено, что три из пяти исследованных параметров функции эндотелия имели статистически значимые различия между подгруппами в предоперационном периоде, причем во всех случаях в сторону более выраженных отклонений от средних показателей, определенных в группе практически здоровых лиц. Содержание циркулирующих эндотелиоци-тов было в подгруппе развития ССВО более чем вдвое выше, чем без такового, концентрация ФВ - больше на 43,9%, а уровень ЭЗВД - на 22,8% ниже (p < 0,05 во всех случаях) (см. табл. 5). Мы полагаем, что отсутствие статистически значимых различий показателей продукции (и соответственно метаболизма и экскреции NO) может быть связано с комплексом факторов, таких как поступление в системный кровоток метаболитов NO из кишечного эпителия, большая выраженность стрессорной активации продукции NO эндотелием при меньшей выраженности его предшествующего поражения. В табл. 6 представлены показатели корреляционного анализа между тремя вышеуказанными показателями функции эндотелия и параметрами, характеризующими выраженность ССВО при его наличии. Следует учитывать, что при онкологических заболеваниях компонентом ССВО часто является лейкопения, поэтому при корреляционном анализе этот факт был учтен и вместо абсолютных чисел содержания лейкоцитов был использован однонаправленный процентный коэффициент отличий абсолютного показателя у каждого больного от граничных нормативных. Полученные результаты свидетельствуют, что по всем без исключения численным показателям эндотелиальной дисфункции были получены статистически значимые уровни коэффициентов корреляции исходного уровня с параметрами ССВО, развившегося в послеоперационном периоде. Эти данные подчеркивают четкую связь между функцией эндотелия и риском развития опасных, в особенности для онкологических больных, послеоперационных осложнений. Таблица 6 Результаты корреляционного анализа численных показателей ССВО и функции эндотелия в исходном периоде Показатель ССВО Показатели функции эндотелия температура тела, °С число лейкоцитов, усл. ед. ЧСС, мин-1 ЧДД мин-1 r p r p r p r p Содержание слущенных эн-дотелиоцитов 0,74 < 0,01 0,62 < 0,05 0,81 < 0,01 0,50 < 0,05 Содержание ФВ в крови 0,66 < 0,05 0,59 < 0,05 0,80 < 0,01 0,44 < 0,05 ЭЗВД -0,79 < 0,01 -0,74 < 0,01 -0,77 < 0,01 -0,53 < 0,05 Заключение Показатели, характеризующие функцию сосудистого эндотелия, в динамике оперативного лечения и послеоперационного периода у больных раком головки поджелудочной железы имели закономерные изменения. С течением оперативного вмешательства и ранним послеоперационным периодом связана острая стрессовая реакция, приводящая к стимуляции продукции NO за счет механизмов, не сопряженных с вазодила- Таблица 5 Некоторые показатели функции эндотелия в исходном периоде в зависимости от последующего развития ССВО Показатель Подгруппа без развития ССВО (n = 25) Подгруппа развития ССВО (n = 17) pi p2 Содержание слущенных эн-дотелиоцитов, на 1000 тромбоцитов 3,6 ± 0,3 7,8 ± 0,9 < 0,05 < 0,05 Содержание ФВ в крови, % 67,7 ± 4,2 97,4 ± 7,5 — < 0,05 ЭЗВД, % 17,1 ± 1,3 13,2 ± 1,0 — < 0,05 тирующей функцией эндотелия [9]. Последнее имело определенное и значимое даже в отношении к исходному периоду угнетение. Данные изменения, особенно учитывая системное поражение эндотелия, показателем которого являются не только они, но и резкий рост числа десквамированных эндотелиоцитов в крови, могут являться одной из причин развития системного воспалительного ответа и предикторов распространения онкологического процесса [10]. Данный эффект может реализовываться за счет ряда эндотелийассоциированных механизмов (повышение проницаемости сосудистой стенки для клеточных элементов и/или возможности адгезии к эндотелию; повышение риска формирования тромбоцитарных тромбов и активации плазменно-коагуляционного звена гемостаза, маскирующих клетки новообразования; угнетение иммунных механизмов в результате конкуренции аутодеструктивных процессов с противоопухолевым иммунитетом [11]. Параллельно текущий и сопряженный процесс системного воспалительного ответа, включающий неспецифическую активацию функций грануло-цитарно-макрофагальной системы, во-первых, снижает возможности распознавания и элиминации опухолевого антигена за счет функционирования клеточных механизмов [12], во-вторых, потенцирует оксидативный стресс и патофизиологические изменения сосудистого эндотелия [13, 14]. Кроме того, определенное внимание следует уделить влиянию эндотелиальных нарушений на ранние исходы, наблюдающиеся у оперированных больных со злокачественными новообразованиями. Исходя из имеющихся концепций физиологии сосудистой системы, взаимосвязи системной сосудистой патологии с течением послеоперационного периода, возможностями заживления раневых дефектов, мы полагаем, что выраженная эндотелиальная дисфункция и синдром системного воспалительного ответа могут являться крайне негативными факторами в плане течения послеоперационного периода у больных со всеми формами злокачественных новообразований. Полученные данные свидетельствуют о наличии этих механизмов, что предполагает необходимость их дальнейшего исследования и формулирования принципиальных подходов к коррекции.

About the authors

A. F Lazarev

Altay branch of N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

Zh. A Doskaliev

Almaty regional oncological clinic

S. T Olzhaev

Almaty regional oncological clinic

Email: olzhayev@mail.ru

References

Supplementary files