Family medullary thyroid cancer: etiology, pathogenesis, diagnosis



Cite item

Abstract

Medullary thyroid cancer (MTC) represents 2-8 % of thyroid malignancies. Predominantly MTC have sporadic nature but 20-30% of cases are hereditary caused by germ line missense mutation in RET gene with autosomal dominant inheritance. There are precise genotype-phenotype correlations of RET mutation location (genotype) with tumor manifestation age, disease aggressiveness, presence of components of multiple endocrine neoplasia syndrome 2a and 2b types (phenotype). MTC is considering as slow-growing tumor but early metastasizing. Regional metastases frequently involve neck and mediastinal lymph nodes, distant — lungs, liver and bones. Calcitonin — highly sensitive biomarker of either primary or recurrent MTC.

Full Text

Рак щитовидной железы составляет около 1% всех злокачественных новообразований. Среди гистологиче- ских типов доля медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) составляет 2—8% [1]. МРЩЖ — опухоль, про- исходящая из парафолликулярных С-клеток щитовид- ной железы, производных эндодермы, продуцирующая кальцитонин [2]. На наследственные формы приходится 20—30% случаев МРЩЖ. Из них 60—85% пациентов с синдромом МЭН (множественной эндокринной не- оплазии) типа II-A, 5% с синдромом МЭН типа II-B и 10—35% с семейной ("чистой", изолированной) формой МРЩЖ (СМРЩЖ), клинически проявляющейся только МРЩЖ. В семьях с МЭН-II без установленного диагноза пациенты обычно выявляются по клиническим признакам (узловой зоб) в возрасте 15—20 лет [3]. СМРЩЖ манифестирует позже, чем МРЩЖ при МЭН-II, обычно между 20 и 40 годами [4]. МРЩЖ — самая частая причина смерти больных с МЭН-II и СМРЩЖ [5]. У носителей всех клинических вариантов наследственного МРЩЖ пенетрантность достигает 90—100% [6]. МРЩЖ был впервые описан J. Hazard и соавт. в 1959 г. О семейных вариантах МРЩЖ впервые сообщили в 1961 г., было отмечено, что эта форма наследуется аутосомно-доминантным путем [7]. В 1961 г. J. Sipple и соавт. [8] сообщили об ассоциации МРЩЖ с феохромоцитомой. В 1968 г. этот комплекс заболеваний назвали МЭН-II и включили в него гиперпаратиреоз как часть синдрома [9]. В 1977 г. определено, что в некоторых семьях встречается и рецессивный тип наследования [5]. МРЩЖ считается опухолью с тенденцией к медленному росту, но рано метастазирующей [10]. Регионарными метастазами чаще всего поражаются лимфатические узлы шеи и средостения, отдаленными — легкие, печень, костная ткань [11]. Даже микроскопический МРЩЖ может протекать агрессивно и метастазирует приблизительно у 5% пациентов [7]. При пальпируемом МРЩЖ в более 75% случаев имеются метастазы в лимфатические узлы [12]. Первичная опухоль щитовидной железы при наследственном МРЩЖ обычно имеет двусторонний и мультифокальный характер [4]. Частота встречаемости мультифокального поражения при семейных вариантах МРЩЖ составляет не менее 75%, тогда как при спорадической форме МРЩЖ — 0—22%. Мультифокальная С-клеточная гиперплазия (СКГ) щитовидной железы является предшественником (предраком) MРЩЖ у пациентов с наследственной формой болезни. Скорость развития МРЩЖ из СКГ различна и может занимать несколько лет. У пациентов со спорадической формой МРЩЖ, как правило, отмечаются солитарное односто- Для корреспонденции: Юкина Марина Юрьевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния терапии; 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, 11, e-mail: endo-yukina@yandex.ru. роннее поражение щитовидной железы, поздний возраст манифестации и отсутствие СКГ [13]. В 2—6% случаев МРЩЖ является причиной развития синдрома эктопированной АКТГ- или КРГпродукции (адренокортикотропный и кортикотропинрелизинг-гормон) [14]. RET-мутации Герминальная мутация в гене RET является этио- логическим фактором развития МРЩЖ и ассоцииро- ванных наследственных синдромов МЭН-II [15]. Ве- роятность герминальной RET-мутации у пациента со спорадическим МРЩЖ составляет 1—7% [16], из кото- рых приблизительно 2—9% это вновь возникшие герми- нальные RET-мутации [17]. Соматические мутации гена RET выявляются в 1/4—1/2 всех спорадических случаев МРЩЖ, причем у 88—100% пациентов с синдромом МЭН-II и СМРЩЖ определяют герминальную мутацию RET. Учитывая, что МРЩЖ — это чаще всего первое проявление синдрома типа МЭН-II (из-за его ранней и высокой пенетрантности по сравнению с феохромоци- томой или гиперплазией околощитовидных желез), то получается, что С-клетки более восприимчивы к онко- генной RET-активации, чем мозговой слой надпочечни- ков или клетки околощитовидных желез [18]. RET (REarranged during Transfection) впервые описан M. Takahashi и соавт. в 1985 г. как протоонкоген, способ- ный активироваться после генетической перестановки [19]. У пациентов с МЭН-II и СМРЩЖ мутация в гене RET была идентифицирована в 1993 и 1994 гг. [20]. Ген RET в основном экспрессируется в тканях, происходя- щих из нервного гребня: норадренергических и доп- аминергических нейронах, нейроэндокринных железах, включая C-клетки щитовидной железы и мозговое веще- ство надпочечника [21]. RET также принимает участие в развитии тонкокишечной нервной системы и почек [22]. Ген RET расположен на хромосоме 10q11.2 и вклю- чает 21 экзон. В настоящее время типичные мутации гена RET определяют в 8 экзонах (1, 8, 10, 11, 13—16) [23]. Ген RET кодирует белок рецептора, отвечающего за рост, дифференцировку и выживание клетки (тирозин- киназу). Этот RET-трансмембранный рецептор состоит из трех функциональных зон: внутриклеточной (с двумя поддоменами тирозинкиназы — TK1 и TK2), внеклеточ- ной и трансмембранной. Внеклеточная часть состоит из лигандзакрепляющего домена, четырех кадгеринподоб- ных доменов и домена, богатого цистеином около мем- браны клетки [7] (см. рисунок). Димеризация рецептора опосредована активацией ци- стеиновой области. Она приводит к автофосфорилирова- нию внутриклеточных остатков тирозина, которые впо- следствии активизируют проводящие пути нисходящего потока сигнальной трансдукции [6]. Лиганды для RET включают глиально-клеточные производные нейротро- 53 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2013 Структура рецептора тирозинкиназы. фического фактора (GDNF): персеферин, артемин и ней- ротурин [24]. RET сигнализирует через множественные проводящие пути нисходящего канала. Один такой путь (RAS/MEK/ERK) запускает клеточный цикл, другой путь нисходящего канала (P13K/AKT/NF-κ B) увеличивает подвижность клетки, ее выживание и запускает клеточ- ный цикл [25]. Помимо этого, RET-активация стимулиру- ет p38, MAPK, JAK/STAT и протеинкиназу C [24]. Специфическое место мутирующего остатка в преде- лах RET-белка коррелирует с фенотипическими особен- ностями пациентов. Пациенты с МЭН-IIa имеют миссенс- мутации в экзоне 10 (кодоны 609, 610, 611, 618, 620) и экзоне 11 (кодон 634) [3]. Эти мутации повреждают один из шести цистеиновых остатков в RET-внеклеточном до- мене [26]. Мутации в этих остатках цистеина приводят к гомодимеризации рецептора через формирование дисуль- фидных мостиков, предоставляя возможность рецептору активироваться независимо от наличия лиганда. До 98% пациентов с МЭН-IIa и 80—90% пациентов с СМРЩЖ имеют мутацию в одном из цистеиновых ко- донов внеклеточного домена RET-белка: 609, 611, 618, 629 (экзон 10) и 634 (экзон 11) [3]. Кодон 634 поража- ется чаще всего и является причиной возникновения МЭН-IIa более чем в 80% случаев. В остальных случаях мутации цистеинового домена могут быть в 610, 620, 630-м и других кодонах [27]. При МЭН-IIb более чем у 95% пациентов имеется мутация в экзоне 16 (кодон 918). Подобная локализация мутации предоставляет рецептору тирозинкиназы возможность активироваться в мономерном состоянии, что приводит к усилению фосфорилирования внутриклеточных остатков тирозина (повышается местная киназная каталитическая активность). Есть предположение, что такие различия между кодонами зависят также от степени экспрессии поверхностно-клеточной формы RET [28]. В дополнение к этим генетическим изменениям были описаны другие более редкие нецистеиновые мутации, расположенные в пределах внутриклеточного каталитического домена RET. Эти мутации могут вызывать СМРЩЖ (кодоны 768, 790, 791, 804, 806 и 891) и МЭН-IIb (кодон 833) [6]. Имеются четкие ассоциации между определенной RET-мутацией (генотип) и возрастом манифестации заболевания, агрессивностью МРЩЖ, присутствием или отсутствием компонентов наследственных синдромов (фенотип) [29]. При мутациях, ассоциированных с синдромом МЭН-IIb доказано более агрессивное течение МРЩЖ и наличие характерных фенотипических особенностей (марфаноподобная внешность). Однако в некоторых случаях мутации и при синдроме МЭН-IIa могут приводить к более агрессивному течению, когда исходные изменения дополняются другими генетическими нарушениями [30]. Известна корреляция между мутацией 634-го кодона и ранним развитием МРЩЖ, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза [31]. В литературе есть данные о выявлении МРЩЖ при мутации 634-го кодона уже в возрасте 15 мес [10], а метастазов МРЩЖ в лимфатические узлы шеи в возрасте 6 лет [32]. Анализ RET в семьях с синдромом МЭН-II и СМРЩЖ показал, что почти у всех членов этих семей есть герминальная мутация, но только у членов семьи с герминальной миссенс-мутацией развилась болезнь. Это наблюдение клинической генетики позволило верифицировать наследственную природу и прогнозировать развитие опухоли, что значительно изменило тактику ведения семей с наследственными опухолями. В настоящее время анализ мутации в семьях с синдромом МЭН-II и СМРЩЖ идентифицировал более чем 50 различных миссенс-мутаций, ассоциированных с заболеванием [18]. Мутации одного аллеля гена RET достаточно, чтобы запустить процесс новообразования [33]. В последние годы выявлено разнообразие клинического течения наследственного МРЩЖ среди пациентов из одной семьи. Эта внутрисемейная фенотипическая вариабельность относительно возраста манифестации заболевания и стадии опухоли при первичной диагностике (размер опухоли, наличие метастазов) является вопросом дальнейшего исследования в этой области. Возможно, это связано с влиянием других генетических факторов. В настоящее время проводятся исследования однонуклеотидных полиморфизмов, для которых в разных популяциях имеются различные варианты последовательностей нуклеотидов в гене RET (G691S, L769L, S836S и S904S) [34]. Доказано, что выявление полиморфизма G691S не является прогностическим фактором и основанием для диагноза МРЩЖ [35]. Однако в проведенном исследовании F. Raue и K. Frank-Raue определено, что у пациентов с МРЩЖ при полиморфизме G691S стадия распространения опухоли коррелирует с частотой самих аллельных полиморфизмов [36]. Химерные перестройки гена RET (так называемые RET/PTC), обладающие онкогенной стимуляцией, обнаружены в опухолевых клетках при папиллярном раке щитовидной железы, однако они были также обнаружены в доброкачественных опухолях и в узловом зобе. Напротив, мутации RET, приводящие к МЭН-II и СМРЩЖ, являются точечными и происходят с заменой аминокислоты (миссенс), при этом они исключительно патогномоничны для наследственных форм МРЩЖ [37]. Диагностика При клинически манифестировавшем заболевании первоначальный алгоритм обследования должен соот- ветствовать общепринятым рекомендациям по ведению узловых образований щитовидной железы, включая тонкоигольную пункционную биопсию и исследование уровня сывороточного кальцитонина [23]. Кальцитонин — специфический секреторный продукт злокачественных C-клеток МРЩЖ; высокочувствитель- ный маркер медуллярной карциномы как первичной так 54 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ и рецидива [38]. Несмотря на то что опухолевые клетки МРЩЖ могут также секретировать хромогранин А, ами- лоид, соматостатин, серотонин, ВИП и др., кальцитонин является наиболее информативным биохимическим он- комаркером, используемым для выявления МРЩЖ и по- слеоперационного ведения пациентов [39]. Уровни кальцитонина (как базальный, так и стимули- руемый пентагастрином или глюконатом кальция) всегда повышены при МРЩЖ. МРЩЖ может быть диагности- рован до начала клинических проявлений, основываясь на повышении базального уровня кальцитонина. Счита- ется, что уровень кальцитонина > 100 пг/мл, базальный или стимулированный, с высокой степенью доверитель- ности сигнализирует о наличии МРЩЖ [23]. В иссле- довании P. Niccoli-Sire и соавт. [40] у всех, кроме одного пациента с повышенным уровнем (> 100 пг/мл) кальци- тонина крови, выявлен МРЩЖ, при этом метастазы в центральные лимфатические узлы шеи были найдены у 37,1% пациентов. Эти же исследователи обнаружили влияние стадии опухоли на базальный уровень кальци- тонина. Причем, когда уровень кальцитонина был выше 100 пг/мл, в половине случаев опухоль щитовидной же- лезы была макроскопических размеров [30]. Таким об- разом, имеется прямая корреляция между опухолевой массой и уровнем кальцитонина. Однако, несмотря на то что базальный уровень кальцитонина обычно выше при МРЩЖ, чем при CКГ, это различие не может ис- пользоваться для дифференциальной диагностики этих состояний [41]. Чувствительность лабораторной диагностики МРЩЖ была улучшена при помощи стимуляторов секреции кальцитонина (глюконат кальция или пентагастрин) [40]. При этом тесте пентагастрин вводится внутривен- но (0,5 мкг/кг в течение 3 мин), забор крови производят до введения и через 3, 5 и 10 мин после введения пен- тагастрина. Следует отметить, что в последнее время пентагастрин используется редко ввиду особых условий хранения и труднодоступности, меньшей безопасности применения. Глюконат кальция используется наиболее часто, вводится в дозе 2—2,5 мг/кг не менее 1 мин, забор крови производят до введения и через 1, 3 и 5 мин по- сле введения [42]. Стимулирующий тест позволяет об- наружить МРЩЖ и/или СКГ на ранней стадии, причем даже при нормальном базальном уровне кальцитонина [43]. Однако при помощи определения уровня каль- цитонина СМРЩЖ чаще всего диагностируется уже на этапе прогрессирования болезни [44]. В 1997 г. на Международном симпозиуме по МЭН было достигнуто соглашение о том, что решение о проведении тиреои- дэктомии у больных с наследственным МРЩЖ должно базироваться преимущественно на результате анализа RET-мутации, а не на показателях уровня кальцито- нина крови [45]. Исследование ДНК для обнаружения RET-мутации высокоэффективно и сегодня доступно в клинической практике [5]. Данный тест имеет более высокий уровень истинно положительного результата и более низкие уровни ложноотрицательных и ложнопо- ложительных результатов в выявлении наследственно- го МРЩЖ, чем тест с определением уровня кальцито- нина (базального и стимулированного). Это позволяет предотвращать развитие RET-индуцированной медул- лярной карциномы до появления опухолевых клеток в щитовидной железе [43]. Таким образом, генетическое тестирование необходимо для подтверждения наслед- ственной этиологии МРЩЖ, с одной стороны, и для идентификации бессимптомных "здоровых" носителей онкомутации среди кровных родственников больного наследственным МРЩЖ — с другой. Для пациентов с МЭН-IIb данное исследование должно быть выполне- но как можно раньше после рождения, для пациентов с МЭН-IIa и семейной формой МРЩЖ исследование должно быть выполнено до 5-летнего возраста. Нали- чие или отсутствие семейной мутации у родственников является чрезвычайно важным для последующего ве- дения пациента, многие эксперты настаивают на дву- кратном независимом генетическом исследовании для окончательного подтверждения результата [26]. Почти все лаборатории выполняют прямое секвени- рование гена RET с первоочередным поиском мутаций в экзонах, ранее скомпрометировавших себя мутациями. Чаще всего в лаборатории начинают исключать мута- ции в пяти наиболее часто мутирующих кодонах 10-го и 11-го экзонов (C634R, C609, C611, C618, и C620) [15]. Большое количество лабораторий дополнительно секве- нирует 13, 14, 15 и/или 16-й экзоны, в редких случаях включают еще 1-й и 8-й экзоны. Если результат отрица- тельный, секвенируются оставшиеся экзоны. Поиск "эк- зотических" мутаций доступен в ограниченном числе лабораторий. Если расширенное тестирование RET не дало результатов, необходимо исследование гаплотипа, так как наличие RET-мутации высоковероятно [46]. Стоимость исследования тем выше, чем больше эк- зонов секвенируется. При секвенировании целиком ко- дирующей RET области стоимость исследования суще- ственно возрастает. Некоторые лаборатории используют двухэтапный анализ — вначале секвенируют наиболее вероятные участки экзона и в случае, если при первич- ном анализе мутация не была выявлена, проводят секве- нирование оставшихся экзонов RET [47]. Как уже упоминалось выше, вероятность выявле- ния RET-мутации у пациента с явной спорадической формой МРЩЖ составляет 1—7%. Если принимать вероятность ≤7%, учитывая чувствительность выяв- ления RET- мутации в 95% при МЭН IIa и 2b типов и 88% при семейной форме МРЩЖ, тогда оставший- ся риск у пациентов с явной спорадической формой МРЩЖ иметь все же наследуемый МРЩЖ, составляет менее 1% (априорная вероятность х (1 — частота вы- явления мутации)) [3]. Таким образом, при наличии в семье случаев заболевания синдромом МЭН IIa или IIb типов или семейной формы МРЩЖ, несмотря на от- рицательный результат наличия мутации при анализе всех экзонов RET, необходим периодический скрининг родственников на предмет МРЩЖ (УЗИ шеи, исследо- вание базального и стимулированного уровня кальци- тонина крови), первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) (уровень кальция крови) и феохромоцитомы (уровень метанефрина, норметанефрина плазмы или суточной мочи). Скрининг выполняется с интервалом в 1—3 года и продолжается до возраста 50 лет или до наступле- ния возраста, на 20 лет превышающего возраст самого старшего члена семьи, у которого первоначально было выявлено заболевание. При отсутствии мутации или возможности выпол- нить генетическое исследование для постановки диа- гноза наследственного МРЩЖ необходимо наличие как минимум двух компонентов МЭН-II. Для диагно- стики семейной формы МРЩЖ (отсутствие синдрома МЭН-II), необходимо исключить внутри семьи феохро- моцитому или ПГПТ в двух или более поколениях. Предоперационное обследование при подозрении на МРЩЖ должно включать определение уровня кальци- тонина, РЭА, кальция, метанефринов, исключение му- тации RET [23].
×

About the authors

M. Yu Yukina

Federal Endocrinological Research Center

Email: endo-yukina@yandex.ru

E. A Troshina

Federal Endocrinological Research Center

D. G Beltsevich

Federal Endocrinological Research Center

P. O Rumyantsev

Federal Endocrinological Research Center

References

  1. Kouvaraki M.A., Shapiro S.E., Perrier N.D. et al. RET proto-oncogene, a review and update of genotypephenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. Thyroid. 2005; 15(6): 531-44.
  2. Pelizzo M.R., Boschin I.M., Bernante P., Toniato A., Piotto A., Pagetta C. et al. Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients. Eur. J. Surg. Oncol. 2007; 33: 493-7.
  3. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J. Clin. Endocrinol. 2001; 86(12): 5658-71.
  4. Farndon J.R., Leight G.S., Dilley W.G. et al. Familial medullary thyroid carcinoma without associated endocrinopathies, a distinct clinical entity. Br. J. Surg. 1986; 73(4): 278-81.
  5. Skinner M.A., Moley J.A., Dilley W.G., Owzar K., Debenedetti M.K., Wells S.A. Jr. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N. Engl. J. Med. 2005; 353(11): 1105-13.
  6. You Y.N., Lakhani V., Wells A. Jr. New directions in the treatment of thyroid cancer. J. Am. Coll. Surg. 2007; 205(4): 45-8.
  7. Shaha A.R., Cohen T., Ghossein R., Tuttle R.M. Late-onset medullary carcinoma of the thyroid: need for genetic testing and prophylactic thyroidectomy in adult family members. Laryngoscope. 2006; 116: 1704-7.
  8. Sipple J. The association of pheochromocytoma with carcinomas of the thyroid gland. Am. J. Med. 1961; 31: 163-6.
  9. Steiner A.L., Goodman A.D., Powers S.R. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease:multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968; 47: 371-409.
  10. Modigliani E., Cohen R., Campos J.M. et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma, results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d’etude des tumeurs a calcitonine. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1998; 48(3): 265-73.
  11. Kebebew E., Ituarte P.H., Siperstein A.E., Duh Q.Y., Clark O.H. Medullary thyroid carcinoma, clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer. 2000; 88 (5): 1139-48.
  12. Weber T., Schilling T., Frank-Raue K., Colombo-Benkmann M., Hinz U., Ziegler R. et al. Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas. Surgery. 2001; 130: 1044-9.
  13. Miyauchi A., Matsuzuka F., Hirai K., Yokozawa T., Kobayashi K., Ito Y. et al. Prospective trial of unilateral surgery for nonhereditary medullary thyroid carcinoma in patients without герминальной RET mutations. World J. Surg. 2002; 26: 1023-8.
  14. Ilias I., Torpy D.J., Pacak K., Mullen N., Wesley R.A., Nieman L.K. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotrophin secretion: twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J. Clin. Endocrinol. 2005; 90: 4955-62.
  15. Eng C., Clayton D., Schuffenecker I. et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. J.A.M.A. 1996; 276(19): 1575-9.
  16. Mannelli M., Ianni L., Cilotti A. et al. Pheochromocytoma in Italy: A multicentric retrospective study. Eur. J. Endocrinol. 1999; 141: 619-24.
  17. Schuffenecker I., Ginet N., Goldgar D., Eng C., Chambe B., Boneu A. et al. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2A and familial medullary thyroid carcinoma. Le Groupe d’Etude des Tumeurs a Calcitonine. Am. J. Hum. Genet. 1997; 60: 233-7.
  18. Pacak K., Lenders J.W.M., Eisenhofer G. Clinical presentation of pheochromocytoma; In: pheochromocytoma: diagnosis, localization and treatment. Malden, MA: Blackwell; 2007.
  19. Takahashi M., Ritz J., Cooper G.M. Activation of a novel human transforming gene by DNA rearrangement. Cell. 1985; 42(2): 581-8.
  20. Eng C., Smith D.P., Mulligan L.M., Nagai M.A., Healey C.S., Ponder M.A. et al. Point mutation within the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B and related sporadic tumours. Hum. Mol. Genet. 1994; 3: 237-41.
  21. Ball D.W. Medullary thyroid cancer, therapeutic targets and molecular markers. Curr. Opin. Oncol. 2007; 19(1): 18-23.
  22. Schuchardt A., D’Agati V., Larsson-Blomberg L., Costantini F., Pachnis V. Defects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor Ret. Nature. 1994; 367(6461): 380-3.
  23. Kloos R.T. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009; 19(6): 565-612.
  24. Drosten M., Putzer B.M. Mechanisms of disease, cancer targeting and the impact of oncogenic RET for medullary thyroid carcinoma therapy. Nature Clin. Pract. Oncol. 2006; 3(10): 564-74.
  25. Ichihara M., Murakumo Y., Takahashi M. RET and neuroendocrine tumors. Cancer Lett. 2004; 204(2): 197-211.
  26. Asai N., Iwashita T., Matsuyama M., Takahashi M. Mechanism of activation of the ret proto-oncogene by multiple endocrine neoplasia 2A mutations. Mol. Cell. Biol. 1995; 15(3): 1613-9.
  27. Machens A., Niccoli-Sire P., Hoegel J. et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1517-25.
  28. Salvatore D., Melillo R.M., Monaco C. et al. Increased in vivo phosphorylation of ret tyrosine 1062 is a potential pathogenetic mechanism of multiple endocrine neoplasia type 2B. Cancer Res. 2001; 61 (4): 1426-31.
  29. Yip L., Cote G.L., Shapiro S.E. et al. Multiple endocrine neoplasia type 2: evaluation of the genotype-phenotype relationship. Arch. Surg. 2003; 138: 409-16.
  30. Niccoli-Sire P., Murat A., Rohmer V. et al. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: phenotype-genotype relationship in a large series of patients. J. Clin. Endocrinol. 2001; 86: 3746-53.
  31. Szinnai G., Meier C., Komminoth P., Zumsteg U.W. Review of multiple endocrine neoplasia type 2A in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis. Pediatrics. 2003; 111: E132-9.
  32. Gill J.R., Reyes-Mugica M., Iyengar S. et al. Early presentation of metastatic medullary cancer on multiple endocrine neoplasia, type IIA: implications for therapy. J. Pediatr. 1996; 129: 459-64.
  33. Leboulleux S., Travagli J.P., Caillou B., Laplanche A., Bidart J.M. Schlumberger M. et al. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. Cancer. 2002; 94: 44-50.
  34. Cebrian A., Lesueur F., Martin S. et al. Polymorphisms in the initiators of RET (rearranged during transfection) signalling pathway and susceptibility to sporadic medullary thyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. 2005; 90: 6268-74.
  35. Cardot-Bauters C., Leteurtre E., Leclerc L. et al. Does the RET variant G691S influence the features of sporadic medullary thyroid carcinoma? Clin. Endocrinol. 2008; 69: 506-10.
  36. Raue F., Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones. 2009; 8: 23-8.
  37. Ponder B.A.J. Multiple endocrine neoplasia type 2. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
  38. Gagel R.F., Tashjian Jr A.H., Cummings T. et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a: an 18-year experience. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 478-84.
  39. Redding A.H., Levine S.N., Fowler M.R. Normal preoperative calcitonin levels do not always exclude medullary thyroid carcinoma in patients with large palpable thyroid masses. Thyroid. 2000; 10: 919-22.
  40. Niccoli-Sire P., Murat A., Rohmer V., Gibelin H., Chabrier G., Conte-Devolx B. et al. When should thyroidectomy be performed in familial medullary thyroid carcinoma gene carriers with non-cysteine RET mutations? Surgery. 2003; 134: 1029-36.
  41. Heizmann O., Haecker F.M., Zumsteg U., Muller B., Oberholzer M., Oertli D. Presymptomatic thyroidectomy in MEN type 2A. Eur. J. Surg. Oncol. 2006; 32: 98-102.
  42. Skinner M.A. Management of hereditary thyroid cancer in children. Surg. Oncol. 2003; 12: 101-4.
  43. Wells S.A. Jr, Baylin S.B., Leight G.S., Dale J.K., Dilley' W.G., Farndon J.R. The importance of early diagnosis in patients with hereditary medullary thyroid carcinoma. Ann. Surg. 1982; 195: 595-9.
  44. Ponder B.A., Ponder M.A., Coffey R. et al. Risk estimation and screening in families of patients with medullary thyroid carcinoma. Lancet. 1988; 1(8582): 397-01.
  45. Lips C.J. Clinical management of the multiple endocrine neoplasia syndromes: results of a computerized opinion poll at the Sixth International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia and von Hippel-Lindau disease. J. Intern. Med. 1998; 243: 589-94.
  46. Eng C., Mulligan L.M., Smith D.P. et al. Low frequency of germline mutations in the RET proto-oncogene in patients with apparently sporadic medullary thyroid carcinoma. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1995; 43: 123-7.
  47. Kaldrymides P., Mytakidis N., Anagnostopoulos T., Vassiliou M., Tertipi A., Zahariou M. et al. A rare RET gene exon 8 mutation is found in two Greek kindreds with familial medullary thyroid carcinoma: implications for screening. Clin. Endocrinol. 2006; 64: 561-6.

Copyright (c) 2013 Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 014159 от 23.10.1995 г
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г
.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies