The level of sex hormones in the tissues and myoma adenomyosis at the independent and combined development

Full Text

Существует мнение, что сочетание заболеваний ми-ометрия и эндометрия не случайно [1]. Об этом свидетельствуют схожий преморбидный фон, идентичные клинические проявления, а также некоторые клиникопатогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия [2]. Молекулярно-биологические особенности как самостоятельно развивающейся, так и сочетанной патологии матки заключаются в повышенной пролиферативной активности клеток, интенсивной экспрессии факторов роста с одновременным снижением секреции ингибиторов опухолевых ангиогенных факторов, снижении апоптоза, активизации процесса неоангиогенеза [3]. Миометрий, как и эндометрий, является классической мишенью стероидных гормонов. На сегодняшний день существующее мнение об исключительной роли гиперэстрогении в развитии гормонозависимых заболеваний матки уступило место теориям изменения ритма и метаболизма половых гормонов, нарушениям чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции, а матки — к половым гормонам, а также выраженному дисбалансу в соотношении эстрогенов, андрогенов и прогестинов в тканях. Однако предполагается, что ни гормональные, ни иммунологические нарушения не являются непосредственной причиной формирования очагов аденомиоза, а лишь способствуют этим процессам, т. е. играют роль факторов, пусковых механизмов, предрасполагающих к возникновению патологического процесса. Синхронное или метахронное развитие гиперпластических процессов в морфологически различных тканях матки является индикатором ма-лигнизации и должно расцениваться в качестве весомого фактора развития онкологической патологии. Наиболее распространенный в клинике вариант определения гормонов в крови не всегда отражает истинную картину локального гормонального фона, так как доказана возможность непосредственного синтеза, захвата и метаболизма половых гормонов, в частности миоматозной тканью. В связи со всем вышесказанным представляется актуальным провести исследование уровня половых гормонов и пролактина в ткани адено-миоза и миомы матки в случае самостоятельного и сочетанного развития этих патологий. Материал и методы У 71 пациентки в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст 47,5 ± 3,2 года) в ткани матки определяли уровень половых гормонов и пролактина. Группу пациенток с миомой матки составили 29 женщин, у подавляющего большинства имели место интерстициальные и серозные миоматозные узлы; 16 женщин имели диагноз диффузный аденомиоз, а у 26 больных было выявлено сочетание интерстициальной лейомиомы различных размеров с «диффузным аденомиозом». Во всех случаях получено письменное добровольное информированное согласие больных на использование материала для научных исследований. Данные литературы свидетельствуют о том, что при аденомиозе отсутствует четкая граница между мио- и эндометрием, зона эндометрий—миометрий неравномерно утолщена и неоднородна, содержит гиперэхо-генные включения, внедряющиеся в прилежащий слой миометрия [3]. Поэтому в качестве контроля уровень половых гормонов и пролактина определяли в условно интактной ткани матки, представляющей срез через ми-ометрий и эндометрий. Определение эстрадиола (Е2), свободного эстриола (свЕ3), эстрона (Е1), свободного и общего тестостерона (свТ и общТ), пролактина (Прл) и сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) осуществляли ИФА-методами. Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 6,0 (Stat-Soft, 2001). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень p < 0,01 принимали как значимый. Результаты и обсуждение Результаты исследования представлены в таблице. При самостоятельном развитии аденомиоза была выявлена локальная гиперэстрогения, которая выражалась в повышенном в 2 раза уровне эстрадиола, в 1,5 раза — свободного эстриола на фоне нормального содержания эстрона. Баланс андрогенного статуса аденомиозной ткани был нарушен. Концентрация общего тестостерона была выше нормы в 1,3 раза, насыщенность ткани ССГ была снижена в 2,4 раза, а уровень свободного тестостерона был снижен в 1,6 раза по сравнению с интактной тканью матки. Известно, что стероидные гормоны находятся в свободном состоянии, а частично — в связанном со специфическим белком (для половых стероидов это ССГ). Фракция полового гормона, не связанная с ССГ (биодоступный гормон), может выполнять свою регуляторную функцию в клетках-мишенях. Максимальную аффинность ССГ проявляет к андрогенам, меньшую — к эстрогенам. В свою очередь половые стероиды влияют на синтез ССГ: эстрогены обладают стимулирующим эффектом, а андрогены — ингибирующим [4]. У женщин понижение уровня ССГ коррелирует с гиперандрогенными состояниями. Умеренное снижение ССГ наблюдается также при гипотиреозе, болезни Кушинга, гиперпролактинемии, акромегалии, терапии андрогенами или прогестинами, вызывающими андрогенный эффект. В ткани аденоми-оза концентрация пролактина превышала показатели в интактной ткани в 1,3 раза. В самостоятельно развивающейся миоме матки уровни эстрадиола и свободного эстриола не отличались от нормы, превышал показатели в интактной ткани в 1,5 раза только эстрон. На фоне нормального содержания ССГ в миоматозном узле уровень общего тестостерона превышал норму в 1,3 раза, а его свободной формы снижен в 1,5 раза. Насыщенность миоматозного узла пролактином превышала показатели в интактной ткани 25 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2013 Уровень половых гормонов в ткани самостоятельно или синхронно развивающихся аденомиоза и миомы матки E2, нМ на 1 г ткани свЕ3, нМ на 1 г ткани E1, пМ на 1 г ткани общТ, нг на 1 г ткани свТ, пг на 1 г ткани ССГ, нМ на 1 г ткани Прл, нг на 1 г ткани Интактная ткань матки 6,7 ± 0,5 19,1 ± 2,5 978,6 ± 30,2 58,9 ± 2,7 10,0 ± 0,9 81,5 ± 4,05 275,1 ± 12,5 Самостоятельные процессы Аденомиоз 13,4 ± 1,21 29,0 ± 4,361 1046,6 ± 98 78,1 ± 2,91 6,3 ± 0,91 33,3 ± 4,41 363,4 ± 21,41 Миома 6,2 ± 0,152, 3 18,7 ± 1,22, 3 1468 ± 88,91, 2, 3 76,8 ± 4,21 6,8 ± 0,51, 3 93,3 ± 7,22, 3 395,5 ± 221 Сочетанные процессы Аденомиоз 15,2 ± 0,6‘ 25,9 ± 0,81 875 ± 72 72,4 ± 3,1 5,8 ± 0,91, 5 42,4 ± 6,81, 5 370,2 ± 29,71 Миома 14,5 ± 0,65! 26,2 ± 2,21, 3 774,6 ± 1681, 3 78,2 ± 5,021 64% 16,1 ± 2,31, 3, 5 36% 2,7 ± 0,41, 3, 5 57% 72 ± 125 43% 19,6 ± 3,31, 3, 5 401,4 ± 341 Примечание. 1 — достоверное отличие по сравнению с интактной тканью (р < 0,01); 2 — отличия по сравнению с аденомиозом самостоятельным (р < 0,01); 3-отличия между миомой самостоятельной и сочетанной (р < 0,01); 4 — отличия между аденомиозом самостоятельным и сочетанным (р < 0,01); 5 — отличия между аденомиозом и миомой сочетанными (р < 0,01). в 1,4 раза. В случае сочетанного развития аденомиоза и миомы матки эстрогенный фон в аденомиозной ткани не изменялся: уровень эстрадиола превышал норму в 2,3 раза, свободного эстриола — в 1,5 раза, а концентрация эстрона не отличалась от таковой в интактной ткани матки. Андрогенный статус изменениям не подвергался — на фоне сниженного в 1,9 раза ССГ уровень общего тестостерона превышал норму в 1,2 раза, а его свободной формы снижен в 1,7 раза. Концентрация пролакти-на в аденомиозной ткани при сочетании двух патологий оставалась повышенной в 1,3 раза. Миома матки, растущая на фоне аденомиоза, по своему гормональному профилю отличалась от самостоятельной опухоли: уровень эстрадиола в ней превышал норму и аналогичные показатели при самостоятельном процессе в 2,3 раза, достоверно не отличаясь от насыщенности аденомиозной ткани. Кроме того, в 1,4 раза повысилась концентрация свободного эстри-ола. Что касается эстрона, то его уровень, напротив, снизился в 1,3 раза по сравнению с нормой и в 1,9 раза по сравнению с уровнем в самостоятельной миоме матки, не имея достоверных отличий от показателей в аденомиозной ткани. Неизменно повышенным по сравнению с интактной тканью матки оставались концентрации тестостерона и пролактина: в 1,3 и 1,5 раза соответственно. По причине высокой вариабельности показателей содержания в миоматозном узле свободного тестостерона и ССГ при сочетанной патологии пациенты разделились на 2 группы: у 64% больных уровень свободного тестостерона превышал норму в 1,6 раза, а у 36% — был снижен в 3,7 раза. Насыщенность ткани свободным тестостероном у этой группы больных была в 2,5 раза ниже, чем при самостоятельной миоме матки. У 57% женщин с сочетанной патологией в миоматозном узле уровень ССГ оставался в пределах физиологической нормы и не отличался от показателей при самостоятельной миоме матки. У 43% пациенток концентрация ССГ снизилась в 4,2 раза и оказалась в 1,7 раза ниже показателей при самостоятельном адено-миозе. В 63% случаев у женщин с нормальным уровнем ССГ концентрация свободного тестостерона в ткани была повышена. Аденомиоз, несмотря на то что не является злокачественным заболеванием, обладает способностью к инвазии. Все аденомиозные очаги обладают способностью к диффузному распространению в окружаю щие ткани и органы с последующей деструкцией, а также к миграции по кровеносным и лимфатическим сосудам, т. е. своеобразной способностью к инвазии и «метастазированию». Патологическая ткань инфильтрирует окружающие ткани не потому, что оказывает на них физическое давление, а потому что приобретает эту способность в результате дополнительных генетических и биохимических изменений, которые претерпевают аденомиозные очаги. Следовательно, инвазивный рост при аденомиозе можно рассматривать как результат изменения чувствительности клетки к активирующим тормозным сигналам и нарушения равновесия между регулируемыми ими процессами [5]. В настоящем исследовании ткань аденомиоза обладала измененным гормональным фоном с выраженной ги-перэстрогенией, нарушенным стероидным балансом и гиперпролактинемией. Миоматозная ткань в самостоятельном варианте не отличалась подобными изменениями гормонального профиля. В отличие от аденомиоза она оказалась менее насыщенной эстрогенами: уровни эстрадиола и свободного эстриола в ней не отличались от таковых в интактной ткани матки, повышена была только насыщенность эстроном. Кроме того, в самостоятельной миоме не было выявлено изменения концентрации локального ССГ. При этом снижение уровня свободного тестостерона на фоне несколько повышенного общего могло свидетельствовать об использовании этого андрогена в реакции ароматизации в ходе синтеза и метаболизма эстрогенов. Общим моментом для миомы матки и аденомиоза как в самостоятельном, так и в сочетанном варианте их развития оказался повышенный в 1,3—1,5 раза уровень пролактина и общего тестостерона. Пролактин, помимо лактотрофов гипофиза, продуцируется многими клетками организма, в том числе и клетками эндометрия. Пролактину принадлежит роль внутриклеточного активатора метаболизма, роста и деления [6]. В ряде работ показано увеличение концентрации пролактина в ткани при злокачественном и доброкачественном опухолевом росте [7]. В случае сочетанного развития двух патологий аде-номиозная ткань совершенно не изменила свой гормональный статус, чего нельзя сказать о миоматозной: было выявлено повышение в 2,2 раза уровня эстрадио-ла и в 1,4 раза свободного эстриола на фоне снижения в 1,3 раза концентрации эстрона по сравнению с ин- 26 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ тактной тканью. Кроме того, у 43% пациенток снизился уровень ССГ. Миоматозная ткань при сочетанном развитии приобрела черты, характерные для аденомио-за, что в дальнейшем может способствовать усилению роста и возможной малигнизации. Заключение При сочетанном развитии двух эстрогензависимых патологий аденомиоз оказывал на миому существенное влияние, подчиняя и перестраивая ее локальный гормональный статус, что проявилось в снижении уровня эстрона и повышении концентрации свободного эстриола, а также снижении у части больных показателей ССГ. Гормональный фон аденомиозной и миоматозной ткани при сочетанном развитии двух патологий может создавать преморбидный фон для перерождения и малигнизации ткани матки.

About the authors

E. M Frantsiyants

V. A Bandovkina

Email: super.gor-mon@yandex.ru

T. I Moiseenko

N. V Chernikova

References

Supplementary files