Association between the morphological characteristics of growth and the clinical course of oral cancer

Full Text

Рак полости рта, хотя и не относится к наиболее распространенным опухолям человека, однако, по клиническому течению опухолевого процесса, которое характеризуется частотой рецидивирования и метастатического поражения регионарных лимфати- ческих узлов, а также высокими показателями смертности, является одной из наиболее агрессивных форм злокачественных новообразований [1-6]. С точки зрения гистогенеза среди злокачественных опухолей полости рта преобладают новообразования эпителиального происхождения [7, 8]. Значительную часть таких опухолей (90-95%) составляют рак языка и слизистой оболочки полости рта [4, 7]. Неудовлетворительные результаты лечения больных с этой локализацией рака, о чем свидетельствуют многочислен 16 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ные данные клиницистов [3, 6, 9, 10], служат веским основанием для совершенствования существующих методик и активного поиска новых подходов к его оптимизации за счет создания эффективных комплексных методов на основе современных технологий. С другой стороны, успех лечения онкологических больных во многом зависит от морфологических особенностей роста новообразования и, в первую очередь, от степени его злокачественности [7, 11]. Цель исследования - установить ассоциативную связь между морфологическими характеристиками злокачественности опухолей полости рта и клиническими проявлениями прогрессирования опухолевого процесса после проведенных методов лечения (ХЛТ + Оп., ХЛТ + КД, ХЛТ + КД + СВЧ-гипертермия). Материал и методы Исследование проведено на материале больных со злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта (64 наблюдения) и языка (58 наблюдений). Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от примененных методов лечения. Первые две группы являлись условным контролем: больные, которые получали химиолучевую терапию в сочетании с хирургическим удалением опухоли (ХЛТ + Оп.) и пациенты, получавшие хими-олучевую терапию с последующей криодеструкцией (ХЛТ + КД) новообразования. В исследуемой группе больных было применено комплексное лечение - химиолучевая терапия, криодеструкция и локальная СВЧ-гипертермия (ХЛТ + КД + СВЧ-гипертермия). У всех больных было проведено ретроспективное светооптическое исследование гистоструктуры опухолей с оценкой морфологических особенностей их роста. В этих целях использованы гистологические препараты с целлоидин-парафиновой проводкой материала, окрашенные гематоксилином и эозином. Результаты и обсуждение Обзорная световая микроскопия гистологических препаратов больных показала, что из 122 новообразований подавляющее большинство (107 опухолей), несмотря на выраженные признаки катаплазии, представляли собой наблюдения плоскоклеточного ороговевающего рака, и это совпадает с данными других исследователей [7, 8]. Однако степень выраженности кератинизации в разных опухолях проявлялась не одинаково. Лишь в 9 наблюдениях признаки ороговения не были обнаружены. При изучении морфологической картины всех исследованных новообразований отмечены следующие особенности. В одних случаях, когда опухоль не имеет выраженного инвазивного роста, определяется удлинение эпителиальных тяжей, локальное нарушение структуры эпителиального пласта, увеличение клеточ-ности шиповатого слоя, явления дискератоза, паракератоза. На ограниченном участке многослойного плоского эпителия на фоне выраженной дисплазии, дезорганизации клеток базального слоя, их полиморфизма и наличия фигур митозов, в том числе атипических, определяется нарушение целостности базальной мембраны (рис. 1). В непосредственно подлежащей соединительной ткани отмечается обширная полосовидная лимфоцитарно-гистиоцитарная инфильтрация. Рис. 1. Плоскоклеточный рак языка. Начало локальной инвазии опухоли в стромальный компонент. Обширная подлежащая лимфоци-тарно-гистиоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозинщм. *100. У других больных плоскоклеточный ороговеваю-щий рак носит инвазивный характер роста, однако между такими новообразованиями имеются определенные различия. В некоторых опухолях акантотически измененные тяжи многослойного плоского эпителия при наличии митозов имеют хорошо сохраненную стратификацию клеток и базальную ориентацию, четко прослеживаются межклеточные мостики, определяется ороговение с образованием раковых «жемчужин». В соединительной ткани выявляются различной величины тяжи из атипически измененных клеток многослойного плоского эпителия, одни из которых еще имеют связь с основным клеточным пластом многослойного плоского эпителия, другие лежат обособленно (рис. 2). В ряде опухолей на фоне измененной структуры эпителиального пласта на значительном его протяжении определяется нарушение целостности базальной мембраны с инвазией в подлежащую соединительную ткань крупных полиморфных, атипичных опухолевых клеток с большими ядрами с множеством диффузно лежащих в нуклеоплазме крупных глыбок гетерохроматина и хорошо различимыми Рис. 2. Плоскоклеточный инвазивно растущий рак языка с образованием раковых «жемчужин». Наличие обособленных очагов опухолевых клеток в стромальном компоненте. Окраска гематоксилином и эозином. *100. 17 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 Рис. 3. Ороговевающий рак языка. Инвазивный рост пластов опу- Рис. 5. Метастатические очаги рака языка с наличием раковых холевых клеток в виде «языков» в подлежащую соединительную «жемчужин» в регионарном лимфатическом узле. ткань. Окраска гематоксилином и эозином. *100. Окраска гематоксилином и эозином. *100. увеличенными ядрышками. Среди таких клеток много митозов. Часто злокачественно трансформированные опухолевые клетки врастают в подлежащую ткань в виде «языков» (рис. 3). При распространенном инвазивном росте опухолей из крупных клеток округлой формы с большими пузырьковидными ядрами, хорошо контури-руемыми увеличенными ядрышками, среди которых определяются многочисленные митозы, в том числе патологические, нередко выявляются очаги некроза. При локализации опухоли в языке нередко отмечается прорастание ее в мышечный слой (рис. 4). В лимфатических узлах у таких больных имеются метастатические разрастания опухоли, нередко с наличием роговых кист (рис. 5). В ряде опухолей больных с морфологически верифицированным диагнозом рака слизистой полости рта наряду с изменениями в многослойном плоском эпителии в виде нарушения упорядоченности расположения клеток и увеличения их количества в базальном слое с разрушением базальной мембраны, а также реактивной лимфоцитарно-гистиоцитарной инфильтрации в собственной пластинке слизистой оболочки определяются очаги из опухолевых клеток Рис. 4. Плоскоклеточный рак языка. Разрастание опухолевых клеток в мышечной ткани. Окраска гематоксилином и эозином. *400. с солидным компактным ростом в виде сплошного пласта (рис. 6). Лишь кое-где просматриваются очень тонкие, не совсем выразительные прослойки соединительной ткани. Опухолевые клетки в центральной части роста крупные, округлой, овальной формы. Окраска цитоплазмы слегка базофильная. Хорошо просматриваются ядра, ядрышки видны не во всех клетках. Среди этих клеток много фигур митозов, в том числе атипических форм деления (рис. 7). Микроциркуляторное русло этой части опухоли изобилует многочисленными различного калибра капиллярами. Оценивая степень дифференцировки исследованных новообразований, мы отметили, что основная их часть, 113 наблюдений, являются умеренно дифференцированными опухолями, 3 расценены как высокодифференцированные и 6 - как низкодифференцированные. Поскольку умеренно дифференцированные опухоли понятие очень обобщенное, не вполне конкретное и среди злокачественных новообразований с умеренно выраженной диф-ференцировкой встречались такие, в которых по-разному выражены архитектоника роста, признаки кератинизации, пролиферативная активность, особенности инвазии, ангиогенез и другие морфологические характеристики, а также учитывая то, что в последнее время утвердилось мнение о том, что прогноз и клиническое течение заболевания во многом определяют морфоструктурные особенности роста опухолей, в том числе и рака полости рта, мы решили оценить их степень злокачественности, прибегнув к более детальному анализу морфологической картины превалирующих в исследовании умеренно дифференцированных опухолей в соответствии с рекомендациями К.М. Мардалейшвили [11], разработанными для плоскоклеточного рака полости рта. Согласно данным этого исследователя, информативными морфологическими признаками являются 8 характеристик плоскоклеточного рака, каждая из которых в свою очередь подразделяется на 4 подгруппы. Исходя из этого, алгоритм определения степени злокачественности опухолей мы осуществляли по следующей схеме. 18 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии злокачественности Спектр оцениваемых признаков Структура опухоли 1) расположение клеток группами и разрозненно; 2) расположение клеток группами и комплексами; 3) раздельное расположение клеток; 4) выраженная клеточная диссоциация. Дифференциация 1) высокая кератинизация; 2) умеренная кератинизация; 3) слабая кератинизация; 4) нет кератинизации. Ядерный полиморфизм 1) мало увеличенных ядер; 2) умеренное количество увеличенных ядер; 3) большое количество увеличенных ядер; 4) анаплазированные увеличенные ядра. Митозы 1) нет или единичные митозы; 2) мало митозов; 3) митозы в умеренном количестве; 4) митозы в большом количестве. Тип инвазии 1) хорошо очерченная пограничная линия; 2) менее очерченная пограничная линия; 3) отсутствие пограничной линии; 4) диффузный рост. Стадии инвазии 1) инвазии в окружающие ткани нет; 2) микрокарцинома; 3) очажки в соединительной ткани; 4) массивный рост. Сосудистая инвазия 1) инвазии в сосуды нет; 2) инвазия в сосуды возможна; 3) инвазия в сосуды встречается; 4) значительная инвазия в сосуды. Клеточная лимфоидно-ги-стоцитарная реакция 1) выраженная; 2) умеренная; 3) незначительная; 4) отсутствует. О степени морфологической злокачественности плоскоклеточного рака судили по сумме номеров одного из признаков в каждой из восьми рубрик, которые и отражают морфологическую картину конкретного новообразования. Так, I степень злокачественности (наименьшая) соответствует сумме баллов от 8 до 16, II степень - количеству баллов 17-23, III - от 24 до 32 (наибольшая). Следует отметить, что в собственных исследованиях в группу опухолей с I степенью злокачествен- Рис. 6. Плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта. Пласт крупных полиморфных опухолевых клеток в собственной пластинке слизистой оболочки щеки. Окраска гематоксилином и эозином. *400. ности кроме новообразований из числа наблюдений с умеренной дифференцировкой мы включили все 3 наблюдения с высокой степенью дифференциров-ки, а в группу с III степенью злокачественности - 6 низкодифференцированных опухолей. Прежде всего нами была проведена оценка степени злокачественности опухолей языка и слизистой оболочки полости рта больных каждой из трех клинических групп до проведенного комплексного лечения (ХЛт + Оп., ХЛТ + КД, ХЛТ + КД + СВЧ-гипертермия). Как оказалось, во всех трех группах больных со злокачественными опухолями полости рта наименьшим было количество лиц с I степенью злокачественности новообразований. Число опухолей с III степенью злокачественности в каждой из групп по-разному превышало количество новообразований со II степенью злокачественности (табл. 1, 2, 3). Следующим этапом был анализ сопряженности степени злокачественности опухолей больных каждой группы со временем возникновения рецидивов и развитием регионарных метастазов после лечения. Проведенные сопоставления дали возможность отметить следующие особенности и закономерности. В группе больных с локализацией опухолей Рис. 7. Рак слизистой оболочки полости рта. Атипические фигуры деления (кольцевидная метафаза и образование хроматидных мостов) при разделении дочерних опухолевых клеток. Окраска гематоксилином и эозином. *900. 19 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 Таблица 1 Распределение больных с морфологически верифицированным до лечения (хЛТ + Оп.) раком полости рта с учетом степени злокачественности опухолей Таблица 2 характеристика морфологической степени злокачественности опухолей полости рта до комплексного лечения больных методом хЛТ + КД Группа Общее Количество больных в зависимости от Группа Общее Количество больных в зависимости от больных коли степени злокачественности опухоли больных коли- степени злокачественности опухоли чество больных I II III чество больных I II III абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Плоскоклеточ- 36 4 11,1 15 41,7 17 47,2 Плоскоклеточ- 20 2 10,0 7 35,0 11 55,0 ный рак языка ный рак языка Плоскоклеточ- 24 3 12,5 9 37,5 12 50,0 Плоскоклеточ- 18 1 5,6 4 22,2 13 72,2 ный рак слизи- ный рак слизи- стой полости рта стой полости рта Всего ... 60 7 11,7 24 40,0 29 48,3 Всего ... 38 3 7,9 11 28,9 24 63,2 в ткани языка и слизистой оболочке полости рта, которые получали ХЛТ с последующим хирургическим иссечением опухоли, большее количество рецидивов до 1 года, а также до 3 лет возникло у лиц с III степенью злокачественности новообразований, несколько меньшее число - у пациентов со II степенью злокачественности. Такая же особенность отмечена и в отношении метастазов в регионарные лимфатические узлы. Прогрессирования опухолевого процесса не зарегистрировано ни у одного больного с I степенью злокачественности (табл. 4). Аналогичная ассоциативная связь между степенью злокачественности опухолей языка, а также слизистой оболочки полости рта и временем возникновения рецидивов и метастазов в регионарные лимфатические узлы отмечена и в группе больных, Таблица 3 Распределение больных с морфологически верифицированным до лечения (хЛТ + КД + СВч-гипертермия) раком полости рта с учетом степени злокачественности опухолей Группа больных Общее коли чество больных Количество больных в зависимости от степени злокачественности опухоли I II III абс. % абс. % абс. % Плоскоклеточ- 8 1 12,5 3 37,5 4 50,0 ный рак языка Плоскоклеточ- 16 2 12,5 6 37,5 8 50,0 ный рак слизи- стой полости рта Всего ... 24 3 12,5 9 37,5 12 50,0 Таблица 4 Ассоциативная связь между степенью злокачественности опухолей полости рта и особенностями развития рецидивов и регионарных метастазов у больных, получавших комбинированное лечение - хЛТ + Оп. Группа больных Общее ко Количество Рецидивы Регионарные метастазы личество больных больных с рецидивами до 1 года до 3 лет I II III I II III I II III 22 наблюдения 28 наблюдений 6 наблюдений Плоскоклеточный рак языка 36 28 (77,8) - 10 (45,5) 12 (54,5) - 12 (42,9) 16 (57,1) - 1 (16,6) 5 (83,4) 10 наблюдений 18 наблюдений 8 наблюдений Плоскоклеточный рак слизистой полости рта 24 18 (75,0) - 4 (40,0) 6 (60,0) - 7 (38,9) 11 (61,1) - 2 (25,0) 6 (75,0) Примечание. Здесь и в табл. 5, 6: в скобках - проценты. Таблица 5 Ассоциативная связь между степенью злокачественности опухолей полости рта и особенностями развития рецидивов и регионарных метастазов у больных, получавших комбинированное лечение - хЛТ + КД Группа больных Общее Количество Рецидивы Регионарные метастазы количество больных больных с рецидивами до 1 года до 3 лет I II III I II III I II III 7 наблюдений 12 наблюдений 9 наблюдений Плоскоклеточный рак языка 20 12 (60,0) 3 (42,9) 4 (57,1) 3 наблюдения 5 (41,7) 7 (58,3) 8 наблюдений 3 (33,3) 6 (66,7) 4 наблюдения Плоскоклеточный рак слизистой полости рта 18 8 (44,4) - 1 (33,3) 2 (66,7) - 3 (37,5) 5 (62,5) - 1 (25,0) 3 (75,0) 20 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 6 Ассоциативная связь между степенью злокачественности опухолей полости рта и особенностями развития рецидивов и регионарных метастазов у больных, получавших комбинированное лечение - хЛТ + КД + СВч-гипертермия Группа больных Общее ко Количество Рецидивы Регионарные метастазы личество больных больных с рецидивами до 1 года до 3 лет I II III I II III I II III 2 наблюдения 3 наблюдения 2 наблюдения Плоскоклеточный рак языка 8 3 (37,50) - 1 (50,0) 1 (50,0) - 1 (33,3) 2 (66,7) - - 2 (100) 3 наблюдения 5 наблюдений 2 наблюдения Плоскоклеточный рак слизистой полости рта 16 5 (31,25) - 1 (33,3) 2 (66,7) - 1 (20,0) 4 (80,0) - 1 (50) 1 (50) получавших комплексное лечение с проведением ХЛТ + КД (табл. 5). Комплексное лечение больных 3-й группы с использованием трех методических приемов: ХЛТ в сочетании с КД и СВЧ-гипертермии, оказалось наиболее эффективным. Об этом свидетельствует тот факт, что рецидив опухоли в сроки до 1 года наблюдения возник только у 1 больного с локализацией опухоли в ткани языка, а также у 3 больных в сроки до 1 года и у 1 - до 3 лет при локализации в слизистой оболочке полости рта. У всех этих немногочисленных больных определялась III степень злокачественности новообразований (табл. 6). Других признаков прогрессирования опухолевого процесса не отмечено. Индивидуализированное сопоставление степени злокачественности опухолей полости рта с продолжительностью жизни больных после проведенного лечения показало, что в каждой из трех клинических групп среди умерших пациентов от 50 до 80% лиц составляли те, у которых определялась III степень злокачественности опухолей. Таким образом, отмеченная ассоциативная связь между морфологической степенью злокачественности опухолей и клиническими проявлениями течения опухолевого процесса после проведенного лечения, с одной стороны, свидетельствует о целесообразности более детальной характеристики морфологических особенностей роста опухолей полости рта, с другой - о возможности использования морфологической степени злокачественности как одного из предиктивных клинико-морфологических показателей клинического течения заболевания.

About the authors

V. H Samedov

P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education

Email: vusal_sh@mail.ru
04112, Kiev, Ukraine

L. A Naleskina

R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of NAS of Ukraine

03022, Kiev, Ukraine

V. D Zakharychev

P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education

04112, Kiev, Ukraine

References

Supplementary files