Hereditary breast cancer

Full Text

Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) представляется серьезной медицинской и социальной проблемой во всем мире [1, 2]. В последние годы установлено, что возникновение РМЖ связано с нарушением генетического и гормонального контроля над ростом клеток в молочной железе. Именно эти нарушения определяют степень злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии опухоли. Более того, было доказано, что кроме приобретенного заболевания существует еще и предрасположенность к развитию РМЖ [3]. Таким образом, было выделено понятие наследственные опухолевые синдромы. Наследственные опухолевые синдромы - группа заболеваний, проявление которых заключается в передаче из поколения в поколение практически фатальной предрасположенности к тому или иному виду рака. В отличие от «классических» генетических нозологий - муковисцидоза, фенилкетонурии и т. д., частота которых выражается сотыми долями процента, встречаемость наследственных видов форм рака представляется достаточно высокой; действительно, носительство онкоассоциированных мутаций наблюдается примерно у 1-2% людей. Природа наследственных раковых синдромов объясняется существованием так называемых рецессивных онкогенов. Какова цель диагностики наследственных видов раков? В данном контексте следует выделить 2 категории людей, которые нуждаются в подобных мероприятиях. Первую составляют сами онкологи- ческие больные; при установлении наследственного характера заболевания может заметно измениться тактика лечения, в частности объем операции и/или характер назначаемой терапии. Вторую группу формируют здоровые люди, у которых предполагается наличие генетической предрасположенности к раку; в случае подтверждения присутствия соответствующей мутации организуется комплекс мероприятий, направленных на предупреждение и раннюю диагностику онкологической патологии [4]. Авторами отмечено, что наследственный РМЖ является самой частой разновидностью семейных онкологических заболеваний. Его вклад в общую встречаемость РМЖ составляет примерно 5-10% [4-8]. «Классические» разновидности наследственного РМЖ ассоциированы с высоким риском рака яичника (РЯ), поэтому в медицинской литературе обычно используется термин «синдром РМЖ/РЯ» (breastovarian cancer syndrome). С 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых по меньшей мере одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. В 1982 г. W. Albano и соавт. выделили особую нозологическую единицу - НРМЖ, в рамках которой возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [5, 6, 9]. Последующие исследования подтвердили, обосновав как формально-генетически, так и с помощью молекулярных методов существование следующих наследственных синдромов: органоспецифического РМЖ, синдрома РМЖ и/или РЯ, синдрома Линча II, при котором в семьях наблюдается накопление злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы и желудочно-кишечно 40 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРы го тракта, Ли-Фраумени, в состав которого входят РМЖ, злокачественные новообразования головного мозга костей и мягких тканей [10]. I. Tomlinson и соавт. [11] в 1999 г. описали новый семейный синдром CRAC, включающий в себя РМЖ, рак поджелудочной железы, почки, колоректальный рак, ассоциированный с полипами толстой кишки. Кроме того, существует ряд наследственных состояний, на фоне которых развивается РМЖ, синдром Гарднера, Пейтца-Егерса, Кауден, атаксия -телеангиоэктазия, Ниймегенский синдром, анемия Фанкони. Наряду с НРМЖ у женщин впервые описание случаев мужского РМЖ в пределах одного семейства появилось в 1889 г. В ранних работах на материале 200 датских родословных с помощью сегрегационного, корреляционного и компонентного анализов установили, что наиболее приемлемой моделью наследования РМЖ в семьях является модель аутосомно-доминантного гена с возрастзависимой пенетрантностью. Частота гипотетического патологического гена составила 0,006 в общей популяции, а его пенетрант-ность - 0, 82. В дальнейшем было рассчитано, что одна из 20 женщин с онкологически отягощенным анамнезом, страдающая РМЖ, является носительницей наследственной предрасположенности [12-14]. В общей популяции это отношение составляет 1:200. Такая частота гена (генов) относит генетическую предрасположенность к РМЖ к одной из самых широко распространенных и обосновывает актуальность ее ранней диагностики [10, 15, 16]. Многими авторами отмечено, что критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ и/или РЯ служат наличие в семье одной родственницы или более I-II степени родства, страдающих РМЖ и/или РЯ, ранний возраст манифестации заболевания (средний возраст больных наследственным РМЖ 44 года, т. е. на 16 лет меньше по сравнению с общей популяцией, где средний возраст больных достигает 60 лет), двустороннее поражение парных органов (кумулятивный риск возникновения рака второй железы за 20-летний период наблюдения среди больных наследственным РМЖ достигает 46%), первичная множественность новообразований у пробанда и/или его родственников, специфические опухолевые ассоциации, составляющие наследственные синдромы [6, 17-20]. В научной литературе выделены факторы риска развития наследственного рака молочной железы, которые имеют свою классификацию, описанную в работе В. В. Семиглазова и Э.Э. Топузова [6]. Факторы, характеризующие функционирование репродуктивной системы организма: менструальная, половая, детородная, лактационная функции; гиперпласти-ческие и воспалительные заболевания яичников и матки. Эндокринно-метаболические факторы, обусловленные сопутствующими и предшествующими заболеваниями: • ожирение; • гипертоническая болезнь; • сахарный диабет; • атеросклероз; • заболевание печени; • заболевания щитовидной железы (гипотиреоз); • дисгормональные гиперплазии молочных желез. Генетические факторы (носители генов BRCA 1 или BRCA 2): • РМЖ у кровных родственников (наследственные и «семейные» виды формы РМЖ); • молочно-яичниковый синдром; • синдромы: РМЖ + опухоль мозга, РМЖ + саркома, РМЖ + рак легкого + рак гортани + лейкоз, SBLA-синдром (саркома + РМЖ + лейкоз + карцинома коры надпочечников). Генодеоматозы: • болезнь Коудена - множественная трихолем-мома кожи + рак щитовидной железы + РМЖ; • аденоматозный полипоз, рак толстой кишки + РМЖ; • болезнь Блума - аутосомный наследственный генодерматоз + РМЖ. Экзогенные факторы: • ионизирующее излучение; • курение; • химические канцерогены, общие для всех локализаций опухолей; • избыточное потребление животных жиров, высококалорийная диета; • алкоголь. Исследования показали, что женщины с более плотной тканью молочной железы, в которой содержится больше железистой и соединительной ткани, более подвержены риску развития рака, чем женщины, у которых ткань молочной железы менее плотная (и состоит большей частью из жировой ткани) [13, 21-23]. Из перечисленных выше факторов риска развития НРМЖ авторы выделяют: пол, возраст, раннее менархе и позднее наступление менопаузы, поздние первые или последние роды, отсутствие родов, пролиферативные заболевания половых органов, отягощенный семейный анамнез, генетические мутации [16, 24-25]. Отмечено, что у женщин имевших поздние первые роды (в возрасте более 30 лет) или не имевших родов, риск заболеть РМЖ в 2-3 раза выше, чем у рожавших до 20 лет. Каждые последующие роды в возрасте до 30 лет снижают риск заболеваемости РМЖ. И наоборот, ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации в генах BRCA 1 или BRCA 2. Рожавшие женщины имеющие мутации в генах BRCA 1 или BRCA 2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет, чем нерожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет [4, 7, 11, 26]. Однако наличия одного из этих факторов недостаточно, чтобы отнести женщину к группе риска. Определить вероятность развития РМЖ у каждой конкретной женщины можно только на основании оценки всех параметров, как способствующих, так и препятствующих возникновению заболевания. В современном аспекте проблемы НРМЖ наиболее значимым и перспективным считается идентификация и изучение молекулярно-генетических маркеров наследственной предрасположенности к раку молочной железы. Выделяют мутации в высо-копенетрантных генах (BRCA 1, BRCA 2, TP 53) и в генах средней и низкой пенетрантности: CHEK 2, PTEN, NBS 1, ATM, CDH 1, BRIP 1, STK 11, MLH1, 41 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 MSH 2. Многие ученные отмечают, что мутации в генах низкой пенетрантности (ATM, PTEN) увеличивают индивидуальный риск развития НРМЖ в 2 раза, в генах средней пенетрантности (CHEK 2) от 2 до 5 раз, а мутации в генах высокой пенетрантности (BRCA 1, TP 53) BRCA 2 повышают риск развития НРМЖ в 10 раз. На сегодняшний день в научной литературе наиболее описаны высокопенетрантные гены BRCA 1 и BRCA 2 (BreastCancer), играющие определенную роль при возникновении наследственного РМЖ [17, 26-28]. BRCA 1-ген был идентифицирован с помощью позиционного клонирования в 1994 г. Y. Miki и соавт. На длинном плече 17-й хромосомы. BRCA 2-ген был картирован на 13 q - хромосоме и выделен в 1995 г. S. Tavtigian и соавт. BRCA 1- и BRCA 2-гены являются супрессорными генами с аутосомно - доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В современном исследовании Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC, 2003), включившем данные большого количества семей, наследующих терминальные мутации генов BRCA 1 и BRCA 2, было показано, что оба гена несут высокий (80-95%) риск развития РМЖ у женщин в течение всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутации гена BRCA 1 начинает возрастать в более раннем возрасте по сравнению с носителями мутаций гена BRCA 2 [7]. По данным научной литературы, в гене BRCA 1 идентифицировано более 1536 различных мутаций, или полиморфизмов и около 1885 в гене BRCA 2, также зарегистрировано более 600 различных миссенс-вариантов обоих генов [26]. Встречаемость этих мутаций зависит от географического региона проживания и этнической группы. Так, основную долю мутаций в гене BRCA 1 во всем мире составляют: 185 delAG, 5382 insC, C61G, а в гене BRCA 2: 6174 delT, K3326X, 3036del4, 6503delTT [20]. За последние десять лет отмечено, что большое значение в развитии НРМЖ имеют SNP генов - супрессоров BRCA 1, BRCA 2 и TP53. Авторами указано, что при картировании гена TP53 получены данные о наличии полиморфизмов, также ассоциированных с риском развития РМЖ. В гене TP53 выявлено 86 полиморфизмов, из них 17 в экзонах и 69 в интронах [29]. Наиболее значимым и связанным с риском РМЖ считается SNP-Ex4 + 119 G > C (Arg72Pro, rs1042522) с заменой аргинина на пролин в 72-м кодоне 4-го экзона. Данная замена приводит к трансляции двух разных вариантов белка Р53: с аргинином ^53Arg) или пролином (р53 Pro) в 72-м кодоне области, богатой пролиновыми остатками, которая вовлечена в апоптотическую деятельность р53. В ряде клинических исследований было доказано, что эти белки р53Arg (кодируемый аллелем G) и р53 Pro (кодируемый аллелем С) - обладают различными функциональными и биохимическими свойствами: например, форма 72Argp53 значительнее эффективнее, чем форма 72Pro, запускает программированную клеточную смерть, обладает высокой геномной нестабильностью. Кроме того, в опухолевой ткани при РМЖ выявлена потеря аллеля C гена ТР53, кодирующего более функциональный в плане трансактивации и репарации ДНК белок р53 Pro. Все чаще высказывается предположение о существовании различных механизмов вовлечения гена ТР53 в патогенез НРМЖ у женщин репродуктивного и менопаузального возрастов. Накопление стареющих клеток ведет к изменению функциональных способностей ткани. Если в молодом возрасте высокая активность белка р53 защищает от злокачественной трансформации, то в пожилом возрасте наличие данного фактора ускоряет приобретение фенотипа старения и ведет к развитию РМЖ [30]. Гены BRCA 1 и BRCA 2 относятся к супрессорным генам с аутосомно-доминантным типом наследования, мутации в этих генах объясняют 36-90% случаев НРМЖ и РЯ [31]. В научной литературе отмечено, что мутации в гене BRCA 1 (17q21) в 45% являются причиной возникновения только РМЖ, более чем в 90% случаев ответственны за развитие РМЖ, сочетанного с РЯ [10, 12, 22, 32]. По данным отечественных ученых, при оценке возрастзависимой пенетрантности пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA 1, отмечен в возрасте 35-39 лет, тогда как в группе больных - носителей мутации гена BRCA 2 повышение заболеваемости отмечается в возрасте 43 и 54 года [3, 17, 33, 34]. Результаты исследования свидетельствуют, что риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA 1 в возрасте до 70 лет составляет 64%. По данным М. Graeser и соавт. [27], кумулятивный риск развития рака второй молочной железы через 25 лет после выявления рака первой среди членов BRCA1- или BRCA2-позитивных семей составил 47,4%. У носителей BRCA 1-мутаций, страдающих РМЖ, риск возникновения рака второй молочной железы был в 1,6 раза выше, чем у носителей BRCA 2-мутаций. Молодой возраст на момент выявления первой опухоли был связан с более высоким риском развития рака второй молочной железы у пациенток, наследующих мутации гена BRCA 1. У женщин с мутацией гена BRCA 2 тоже выявлена некоторая тенденция к увеличению риска возникновения РМЖ [28]. В работе Н И. Поспеховой и соавт. [22] показано, что у больных РМЖ, диагностированным в возрасте до 40 лет, развитие контралатерального РМЖ в 73% случаев было обусловлено наличием мутаций в гене BRCA 1. Таким образом, патологический BRCA-генотип определяет высокий риск развития двустороннего РМЖ у пациенток молодого возраста. Авторами показано, что различие в молекулярном патогенезе между BRCA -ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагает, что эти новообразования могут различаться по морфологическим и прогностическим признакам. Герминальные мутации генов BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение. Так, BRCA 1-ассоциированные обычно имеют отрицательные рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), в большинстве случаев HER-2-Neu негативны, отмечается высокая частота мутаций denovoTP 53. Тройной негативный РМЖ (т.е. отрицательные РП, РЭ, HER-2-Neu) выявляется более чем у половины BRCA 1-положительных больных. BRCA 2 опухоли обычно экспрессируют РЭ и РП. Для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке и 42 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ экспрессии HER-2-NEU. Таким образом, очевидна связь патоморфологических характеристик опухоли с BRCA-генотипом. Течение и прогноз заболевания также ассоциированы с индивидуальными генетическими особенностями пациента. Общая выживаемость больных РМЖ, связанным с мутациями гена BRCA 2, достоверно выше показателей выживаемости пациенток со спорадическим РМЖ [9, 33, 35]. Однако в исследованиях О. Johannssonetal и соавт. [23, 32] не продемонстрировано разницы показателей выживаемости у больных - носителей мутаций BRCA1 и в контрольной (без мутаций) группе, отобранной по возрасту и стадии заболевания. Аналогичные данные были получены L. Verhoog и соавт. [36] при сравнении безрецидивной и общей выживаемости пациенток с подтвержденным носитель-ством мутаций гена BRCA 1 с выживаемостью больных спорадическим РМЖ. BRCA 2-ассоциированный РМЖ имел сходный прогноз с таковым в контрольной группе пациенток, страдающих спорадическим РМЖ, отобранных по возрасту. Общая выживаемость составила 74% для носителей мутации BRCA 2 и 75% для спорадических случаев. Безрецидивная 5-летняя выживаемость была одинаковой [28]. Мутации в гене BRCA 2 (13q12.3) ответственны за 35% случаев НРМЖ [34]. Риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями в генах BRCA 1 и BRCA 2 высок и составляет 67-87% [37]. При планировании лечения носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 у больных РМЖ следует учитывать, что оставление ткани молочной железы приводит к развитию в ней новых опухолей. Так, B. Haffiy и соавт. приводят отдаленные результаты органосохраняющего лечения таких больных: операции были выполнены при среднем возрасте 42 года. Средняя длительность прослеженности 12 лет. Частота вторых РМЖ составила: ипсилатеральных 49%, контралатеральных 42%. Эти результаты радикально отличаются от результатов таких операций в общей популяции: обычная частота местных рецидивов 1 - 1,5% в год. Отмечено, что до недавних пор лекарственное лечение РМЖ у больных с мутациями гена BRCA 1 не отличалось от терапии спорадического заболевания. Однако в последние 2-3 года стали накапливаться убедительные сведения, свидетельствующие об особом спектре химиочувствительности наследственных РМЖ. Предполагается, что BRCA 1-ассоции-рованный РМЖ характеризуется резистентностью к золотому стандарту терапии РМЖ - препаратам из группы таксанов. В то же время РМЖ у BRCA 1 -гетерозигот демонстрируют исключительно выраженный регресс при лечении цисплатином - хорошо известным препаратом, который широко используется для лечения других разновидностей опухолей, но пока не входит в стандарты терапии карцином молочной железы. Подобный эффект связан с наличием уникального терапевтического окна: в опухолях у BRCA 1-носительниц наблюдается полная инактивация упомянутого гена, что приводит к дефекту гомологичной рекомбинации; BRCA 1-дефицитные клетки проявляют исключительную уязвимость к циспла-тину - препарату, вызывающему одно и двунитевые разрывы ДНК. Существенно, что нормальные ткани, в отличие от опухолевых, сохраняют гетерозиготный статус BRCA 1, причем наличие единственной функциональной копии данного гена оказывается достаточным для выполнения его функций. Впервые это было продемонстрированно в 2008 г., когда из 10 больных РМЖ с мутациями в гене BRCA 1 девять ответили на неоадъювантную терапию цисплати-ном. Позднее эти данные были подтверждены в ряде других исследований. В сравнительном анализе результатов неоадъювантной терапии для 102 больных РМЖ с мутациями в гене BRCA 1 было показано, что на неоадъювантную терапию циклофосфами-дом, метотрексатом, и фторурацилом отвечают 7% больных, 8% отвечают на неоадъювантную терапию доксорубицином и доцетакселом, 22% отвечают на доксорубицин и циклофосфамид и 83% на циспла-тин [17, 31, 34]. Сейчас уже не вызывает сомнения, что эндокринная терапия показана большинству больных РМЖ с рецепторно-положительными опухолями в независимости от мутаций в генах BRCA 1 или BRCA 2. В течение многих лет основной фокус клинических исследований концентрировался на селективном модуляторе рецепторов эстрогенов - тамоксифене. Но исследования последних лет стали ориентироваться и на другие эндокринные лечебные подходы. Так, по данным литературы, исследования, посвященные применению ингибиторов ароматазы третьего поколения в адъювантном режиме, показали достоверно более высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном. В исследовании АТАС было установлено, что 5-летний курс инициальной адъювантной терапии аримидексом значительнее эффективнее 5-летнего курса лечения тамоксифеном и позволяет снизить риск рецидива заболевания в группе пациентов с гормоноположительным РМЖ на 26% (р = 0,0002) [3, 8, 34, 35], Также исследование, проводимое с 1997-1999 гг. при участии НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, ясно продемонстрировало, что ингибиторы аромата-зы (в частности, Фемара) могут стать препаратами выбора для терапии первой линии гормоночувствительного метастатического РМЖ, а профиль безопасности препаратов делает данную группу препаратов привлекательной для назначения в неоадъювантной и адъювантной терапии у постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР+ опухолями. В перспективе - назначение ингибиторов ароматазы в качестве препаратов для «химиопрофилактики» рака молочной железы у женщин высокого риска. Согласно другим клиническим исследованиям и рекомендациям по терапии операбельного гормоноположительного РМЖ (EUS0MA2002, StGallen 2005), больным репродуктивного возраста должно быть предложено 2-летнее лечение ЛГРГ-а (зола-декс) и/или тамоксифен в течении 5 лет как альтернатива химиотерапии. Данная схема лечения рекомендуется всем больным молодого возраста, у которых не достигнуты аменорея или кастрационный уровень эстрадиола и ФСГ после проведения химиотерапии [3, 8, 34, 35]. Учитывая, большое количество мнений о гормонотерапии РМЖ и недостигнутое единство мнений, данный вопрос остается открытым для дальнейшего изучения. Во многих источниках литературы указано, что профилактическая оофорэктомия у носительниц мутаций BRCA 1 или BRCA 2: 43 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 а) снижает риск развития РЯ на 96%; б) снижает риск развития РМЖ на 53%. Двусторонняя профилактическая мастэктомия в сочетании с удалением яичников снижала риск развития РМЖ на 95%, а в случаях с интактными яичниками - на 90%. Авторами отмечено, что целесообразность выполнения профилактических мастэктомий у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2 подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах [5, 6, 11, 12, 37]. Имеются ли возможности предотвратить возникновения хотя бы части случаев РМЖ? Для того чтобы осуществлять профилактику развития того или иного заболевания, необходимо знать не только причину, условия и механизм развития болезни, но и располагать эффективными методами ранней диагностики заболеваний. С этой целью создаются скрининговые программы для снижения выявляе-мости запущенных форм и смертности от злокачественных новообразований. В клинической генетике существует несколько подходов для наблюдения носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2. Они различны для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска. При наблюдении больных - носителей патологического генотипа BRCA 1 или BRCA 2 на первый план выходят вопросы: отличается ли клинико-морфологическая патология опухолей отягощенных пациентов, каковы оценки их выживаемости, какова чувствительность больных - носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2 к лучевой и химиотерапии, какие скрининговые методы должны использоваться для выявления вторых первичных опухолей. Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, изменение стиля жизни химио-, гормонопрофилактика и клинико-хирургические профилактические методы [5, 10, 17, 18, 34]. Основным скрининговым методом является маммография. По данным литературы маммографический скрининг снижает смертность от РМЖ на 20%. Существует общая практика проведения ежегодного маммографического обследования в возрасте 35-50 лет женщинам - носительницам терминальных мутаций BRCA «S'-генов. Авторами отмечено, что если в семье есть случаи РМЖ, возникшего до 30 лет, то маммографию необходимо проводить с 30 лет. Но нельзя забывать о возможности возникновения индуцированных облучением опухолей. Альтернативным скрининговым методом для наблюдения здоровых носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 женщин с неизвестным мутантным статусом из отягощенных семей является ядерно-магнитный резонанс молочных желез. Доказано, что этот метод более чувствителен и безопасен [13, 17, 28, 36]. Таким образом, генетические подходы к ранней диагностике и профилактике РМЖ объединяют формально-генетические, цитогенетические, молекулярные и клинические методы, направленные на создание специализированного клинико-генетического регистра лиц - носителей патологического генотипа, организацию и координацию мониторинга за состоянием их здоровья, решение морально-этических и юридических проблем, связанных с доклинической диагностикой наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, а также использование лекарственной и хирургической профилактики у таких лиц.

About the authors

A. F Lazarev

Altai State Medical University

656038, Barnaul, Russian Federation

N. S. Zadontseva

Altai State Medical University

656038, Barnaul, Russian Federation

A. A. Gofman

Altai State Medical University

Email: alina-barnaul@mail.ru
656038, Barnaul, Russian Federation

References

Supplementary files