Different types of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients

Full Text

Молочной железы наметилась тенденция к уменьшению объемов оперативного вмешательства, что связано с улучшением скрининга и соответственно ранней диагностикой новообразований, а также накоплением знаний о биологии опухоли [1]. Эти критерии помогают определить риск рецидива рака молочной железы. Независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения лимфатических 46 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРы узлов выполняется одинаковый объем лимфодис-секции [2]. Оценка состояния регионарных лимфатических узлов на дооперационном этапе является актуальной задачей хирургического лечения операбельного рака молочной железы, которая позволит избежать ранних и поздних послеоперационных осложнений, таких как длительная лимфорея, образование лимфатических кист, инфекционные осложнения, лимфостаз верхней конечности и другие, встречающихся после выполнения лимфодиссекции при радикальной операции [3, 4]. Это требует выполнять лимфаденэктомию не профилактически, а по показаниям, т. е. при наличии метастазов в лимфатических узлах. В последнее время, для решения этой задачи широкое распространение получают методики определения состояния сторожевого лимфатического узла (СЛУ) [5-7]. К сожалению, в нашей стране биопсия СЛУ (БСЛУ) не нашла широкого применения прежде всего из-за проблем с расходными материалами, необходимыми для визуализации лимфатического узла. Лимфосцинтиграфия СЛУ применяется при обследовании больных раком молочной железы, меланомой кожи туловища и конечностей, раком полового члена, раком вульвы, злокачественными опухолями головы и шеи [8]. Существуют 2 варианта интерпретации полученных результатов исследования: истинно положительным считается результат, при котором в СЛУ выявляли метастазы рака; истинно отрицательным - при котором ни в сторожевом, ни в других лимфатических узлах метастатического поражения не обнаружено [9]. С момента появления и до настоящего времени методика БСЛУ (SLNB) выполнялась по разному, таким образом можно выделить следующие виды: 1. Контрастная лимфография. 2. Радионуклидный метод. 3. Радионуклидно-визуальный метод. 4. Флуоресцентный метод. 5. Магнитный метод. Первое исследование СЛУ было проведено E. Gould и соавт. [10], когда они опубликовали работу, посвященную исследованию СЛУ сторожевых лимфоузлов при опухолях околоушной железы. Они доказали, что лимфатический узел в месте слияния передней и задней лицевых вен является сигнальным в отношении распространения этих опухолей в лимфатические узлы шеи [10]. Однако первые практические исследования были проведены R. Cabanas [11], который сформулировал концепцию исследования СЛУ. На основании проведенного исследования он показал, что первый лимфатический узел, расположенный по ходу путей лимфооттока от опухоли, может содержать метастатические клетки. В исследование были включены 46 больных раком полового члена со стадией Т2 и выше. Всем пациентам проводилась непрямая контрастная лимфангиография путем введения красителя непосредственно в мягкие ткани, затем автор изучал данные лимфангиограмм, описания лимфаденэктомий и/или результаты патоморфологического исследования. Анатомически СЛУ является частью лимфатической системы на уровне нижней поверхностной эпигастральной вены, теоретически наличие метастазов далее этого лимфатического узла при отсутствии его поражения маловероятно [12]. В 15 случаях выявлено метастатическое поражение СЛУ, что потребовало выполне ния лимфаденэктомии. У 12 из 15 больных в остальных лимфатических узлах метастазов не обнаружено [11]. Также было показано, что лимфоотток в подвздошные лимфатические узлы осуществляется только через сторожевой узел, таким образом, подвздошные лимфатические узлы не могут содержать метастатические клетки при отсутствии метастазов в СЛУ. Основываясь на своих находках, R. Cabanas рекомендовал выполнение двусторонней биопсии СЛУ, в случае наличия там метастатических клеток была необходима подвздошно-паховая лимфаденэк-томия [10, 11]. Следующим этапом в отработке методики биопсии СЛУ работа D. Morton и A. Giuliano (1990), которые представили первые результаты клинического исследования применения контрастного метода у больных раком молочной железы, в котором для визуализации СЛУ применяли красители Patent blue V, Isosulfan blue (он же Lymphazurin), и Methylene blue (табл. 1). При контрастно-визуальном способе перитуморально вводится специальная краска, например 1% раствор синего изосульфана в объеме 5 мл [13]. Не допускается введение красителя непосредственно в опухоль из-за высокого риска окклюзии лимфатических сосудов в этой зоне, что приведет к получению ложноотрицательного результата. [14, 15] Происходит прокрашивание СЛУ, которые могут быть визуализированы во время хирургической операции. Было установлено, что СЛУ окрашиваются через 10-60 мин после введения препарата по периметру опухоли, что делало возможным использовать предложенный метод непосредственно перед операцией. В это исследование были включены 174 пациентки, страдавшие раком молочной железы, у 114 (65,5%) из них было выявлено поражение СЛУ и других регионарных лимфатических узлов, а у 42 наблюдалось поражение только СЛУ его [15]. Дальнейшее развитие методика БСЛУ получила благодаря J. Alex и D. Krag [16] и D. Krag и соавт. [17], внедрившим в клиническую практику интра-операционный портативный гамма-сканер. При радионуклидном методе применяются лимфотропный радиофармпрепарат (РФП), обзорная сцинтиграфия с использованием компьютерного гамма-томографа и портативный гамма-детектор. Для лимфосцинти-графии используют коллоид, меченный технецием-99m. Препарат вводят за 2-18 ч до операции субаре-олярно или перитуморально. По данным последних исследований, внутрикожное введение препарата является предпочтительным в сравнении с подкожным или перитуморальным, поскольку характеризуется более низким процентом ложноотрицательных результатов [18, 19]. Локализация СЛУ проецируется на кожу и отмечается на ней маркером. Интраопе-рационно делают разрез в зоне проекции СЛУ. Ориентируются на показания гамма-зонда и на установленные метки на коже. СЛУ удаляют и отправляют на гистологическое исследование, что позволяет избежать необоснованной (профилактической) регионарной лимфодиссекции. В таком виде метод применяется до настоящего времени. Точность и чувствительность метода составляет 96,8 и 93,2% соответственно. Методика позволяет значительно сократить объем оперативного вмешательства на зонах регионарного метастазирования [16, 17]. Следует отметить, что вследствие релаксации больной во время операции, ее положения на операционном 47 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 Виды красителей Таблица 1 Характеристики Красители Patent blue V Е-131 (угольный деготь) Isosulfan blue (Lymphazurin) Methylene blue Использование в настоящее время ЗАПРЕЩЕН в большинстве стран Евросоюза ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ЗАПРЕЩЕН для использования в диагностических целях Цвет окрашивания Синий, голубой, фиолетовый Синий Синий, темно-зеленый, ярко голубой Аллергогенность Очень высокая (крапивница анафилаксия, отек Квинке) Высокая (местные реакции, крапивница, редко - отек Квинке) Высокая (местные реакции, крапивница, редко - отек Квинке) Побочные Аллергические реакции желудоч- Аллергические реакции Некроз мягких тканей эффекты но-кишечные расстройства Тахиаритмия Аллергические реакции Противопоказания Бронхиальная астма. Реакции на аспирин Бронхиальная астма Беременность Кормление грудью Бронхиальная астма Беременность Кормление грудью Применение Пищевой краситель, косметическая и бытовая промышленность, диагностические медицинские процедуры Диагностические медицинские процедуры (исключительно лимфо-тропный препарат) Окрашивание бактериальных препаратов для последующей микроскопии, окрашивание тканей (хлопка, шерсти, шелка), антисептик (для инкубирования икры рыб), антидот при отравлении цианидами, угарным газом и сероводородом, диагностические медицинские процедуры (в настоящее время запрещен). столе, расположение СЛУ, отмеченное маркером на коже, может не совсем точно совпадать с меткой на коже. Поэтому хирург должен уточнить локализацию узлов в операционной с помощью портативного гамма-сканера. Важным преимуществом метода явилась возможность определять расположение СЛУ непосредственно через кожу. Кроме того, стало возможным контролировать локализацию узла при разрезе тканей, а также удостовериться, что удален действительно СЛУ, по степени накопления в нем РФП, определяемого гамма-датчиком. Выбор РФП является весьма важным условием для правильного проведения исследования (табл. 2) 99шХо-серный коллоид имеет размер частиц от 40 до 1000 нм, что обусловливает медленную миграцию от места введения и затрудняет выполнение динамической лимфосцинтиграфии. В то время как Nanocis и Nanocoll являются более предпочтительными, так как достигают СЛУ в течение 10-15 мин у 97% больных и сохраняются в них на протяжении 24 ч, не распространяясь далее [20-22]. Еще одним препаратом является 99шТс-тєхнєфит, который производится в России и использовался длительное время для сканирования печени и селезенки. [5, 6, 9, 22]. Он представляет собой коллоид с размером частиц от 200 до 1000 нм, обладающий высокой тропностью к ткани опухоли. С помощью него предполагалось достичь значительного повышения чувствительности метода в отношении именно пораженных СЛУ. В ходе исследования П.В. Криворотько [6] из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, данная методика была опробована на 33 женщинах с РМЖ. СЛУ были выявлены у 27 (81,8%) из них. СЛУ не были обнаружены у 6 женщин, поражение регионарных лимфатических узлов было выявлено лишь у 1 пациентки. В настоящее время для идентификации СЛУ используют радиологический метод как самостоятельно, так и в сочетании с красителем. Использование красителя позволяет обнаруживать СЛУ в 82-87% случаев, а комбинированное использование красителя и радиоизотопа в 99% [14, 20-22]. Хотя радио-изотопный метод и является мировым стандартом, но не стоит забывать, что эта процедура является дорогостоящей, требует специального оборудования, а также немалую роль играет радиоактивное облучение персонала при работе с пациентом. Следующим шагом в развитии методики биопсии СЛУ является разработка японских хирургов. Использование зеленой флюоресценции индоцианина (ICG) является модификацией метода с использованием красителя, в котором обнаружение СЛУ облегчается флюоресцентной навигацией, индоцианин-флюоресценцией в близкой области инфракрасного спектра в диапазоне от 700 до 900 нм, который называется «оптическим окном». Это нашло клиническое применение, поскольку свет такой длины волны глубоко проникает в ткани, не поглощаясь гемоглобином или водой. Тем не менее в случаях применения к живым тканям рассеивание света становится серьезной проблемой. Возбуждение флюоресценции и излучение ослабляются за счет рассеивания при проходе через ткани. Главным рассеивающим фактором является жировая ткань подмышечной области [23]. Важной составляющей данного метода является глубокое проникновение инфракрасного спектра в слои кожи. В видимой части спектра подкожные лимфатические сосуды и узлы невидимы невооруженным глазом, а флюоресцентное изображение делает эту структуру видимой. Тем не менее сама процедура биопсии по-прежнему вызывает большее затруднение, чем радиоизотопный метод, поскольку СЛУ не всегда поддаются обнаружению с поверхности кожи. СЛУ обычно располагается на глубине 2 см или более от кожи подмышечной области, и флюоресцирующий сигнал СЛУ в значительной мере рассеивается. Субареолярно вводится 5 мг на 1 мл индоцианина и спустя несколько секунд наблюдаются флюоресцентные изображения тока лимфы. Подкожные лимфатические сосуды показываются на коже, обычно через 1 или 2 мин в направлении к подмышечной области. СЛУ отличаются на изображении от лимфатических сосудов более сильным флюоресцирующим сигналом и круглой формой (как при использовании РФП). При выполнении разреза важно не повредить 48 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Сравнительная характеристика РФП Таблица 2 Характеристика Препарат Наноцис Nanocis (99тТс-коллоид сульфида рения) Наноколл Nanocoll (99mTc-человеческий сывороточный альбумин) Tsc (99тТс-серный коллоид) Способ введения Внутривенно, подкожно, внутрикожно, перитуморально - для визуализации лимфатической системы, per os - для исследования ЖКТ Внутривенно, подкожно, внутри-кожно, перитуморально - для визуализации лимфатической системы Внутривенно, подкожно - для визуализации лимфатической системы, per os - для исследования ЖКТ Размер частиц, нм 3-15 5 о 8 о 40-1000 Время от введения Достигает лимфатического узла через Достигает лимфатического узла Достигает лимфатического узла до лимфосцинти-графии 10-15 мин, выводится до 24 ч через 10-15 мин, выводится до 24 ч через 2-18 ч, выводится до 24 ч Активность пре- 18,5-185 МБк 60 МБк 12-37 МБк парата в 0,5 мл готового раствора (0,4-5 мКюри) (1,2 мКюри) (0,3-1 мКюри) Состав Коллоидный сульфид рения, меченный технецием-99 Человеческий сывороточный альбумин, меченный технецием-99 Коллоид серы, меченный технецием-99 Показания Непрямая радионуклидная лимфогра-фия, гастро-эзофагеальная сцинти-графия Непрямая радионуклидная лимфо-графия Непрямая радионуклидная лимфогра-фия, гастро-эзофагеальная сцинти-графия, радионуклидная остеография Противопоказания Г ипертермия, острый гепатит, беременность, период лактации (в течение 24 ч после введения препарата) Беременность, период лактации (в течение 24 ч после введения препарата) Беременность, период лактации (в течении 24 ч после введения препарата), малярия Побочные эффекты Аллергические реакции, отёк легких, лихорадка, гипотензия, кожные реакции в месте введения, эпилептические припадки Аллергические реакции, отек легких, лихорадка, гипотензия, кожные реакции в месте введения, эпилептические припадки Аллергические реакции, отек легких, лихорадка, гипотензия, кожные реакции в месте введения, эпилептические припадки лимфатические сосуды, иначе разбрызгивание светящегося индоцианина по оперируемой зоне сделает дальнейший поиск СЛУ затруднительным. Все флюоресцирующие лимфатические узлы рассматриваются как СЛУ и отправляются на гистологическое исследование. В исследовании японских хирургов-онкологов (Тосиюки Китаи и др.) по данной методике с 2004 по 2005 г. оперированы 38 пациенток, страдающих раком молочной железы [23]. Степень обнаружения равнялась 96,5%, а количество СЛУ было в среднем 2,7. При данном методе количество обнаруживаемых СЛУ выше, чем при других методах, поскольку индоцианин проникает к более дальним лимфатическим узлам, чем радиоактивный коллоидный раствор и обнаружение флюоресценции происходит с большей чувствительностью, чем при обычном осмотре. В одном случае результат оказался ложноотрицательным. Со временем методика была немного усовершенствована. Для идентификации СЛУ до разреза кожи была введена техника прижимания подмышечной области. На рисунке показана схема использования данной техники. Когда кожа подмышечной области прижимается к стенке грудной клетки, СЛУ оказывается близко к коже и флюоресценция оказывается достаточно яркой для её обнаружения. Для этого использовалась прозрачная пластиковая бутылка. На дне бутылки для разметки кожи имеются четыре небольших отверстия. Предполагается, что СЛУ находятся под точкой флюоресценции, обнаруженной с помощью нажатия дном пластиковой бутылки на подмышечную область. После выполнения разреза кожи наблюдался слабый, плохо определяемый сигнал флюоресценции. При разрезании кожи регистрируемая флюоресценция становилась более интенсивной и хорошо определяется светящийся СЛУ, который можно удалить из подмышечной области вместе с окружающими тканями. Поскольку использование прижимания подмышечной области дает прямой доступ к СЛУ, подкожные лимфатические сосуды не рассекаются. Тосиюки Китаи совместно с коллегами, используя технику прижимания подмышечной области, с 2008 по 2009 г. были оперированы 36 пациенток. Во всех случаях был выявлен СЛУ, однако в 3 случаях были рассечены лимфатические сосуды, что затруднило поиск СЛУ и увеличило время операции. Среднее количество СЛУ равнялось 3,9 (1-8). В среднем Рис. Техника прижатия подмышечной области. Рисунок напечатан с разрешения авторов[22]. 49 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 на удаление СЛУ после введения индоцианина требовалось 25,7 (10-47) мин. Техника прижимания подмышечной области оказалась эффективной для восьми полных пациенток с индексом массы тела более 25, хотя продолжительность процедуры оказалась несколько больше, чем для пациентов с индексом массы тела менее 25. Таким образом, флюоресцентный метод надежен и может быть использован в больницах, где нет радиоизотопного оборудования. Наиболее новым вариантом определения СЛУ является магнитный метод, основанный на применении в качестве маркера препарата, содержащего оксид железа и его поиске с помощью интраоперационного магнита. Процедура исследования аналогична таковой у других методов. Препарат вводится подкожно, после чего распространяется по афферентным лимфатическим путям и накапливается в СЛУ. Картирование происходит за счет наличия у раствора магнитных свойств, которые улавливаются детектором и позволяют с высокой точностью выявить места интенсивного накопления препарата. В отличие от являющейся золотым стандартом методики радиоизотопного определения СЛУ данный метод не требует наличия специальной радиоизотопной лаборатории, а также занимает меньше времени и исключает фактор лучевой нагрузки на пациента. Исследование может быть проведено самим хирургом непосредственно в операционной в течение примерно 20 мин. В настоящее время проводится многоцентровое исследование, направленное на изучение эффективности данной методики. По предварительным результатам (декабрь 2013 г. ) в исследование включено 160 пациенток с клинически интактными регионарными лимфатическими узлами, у которых было проведено 170 процедур определения СЛУ. Чувствительность метода составила 95%, что сопоставимо с результатом в группе золотого стандарта (радионуклидный метод) - 94,4%. [22] Полученные результаты позволяют предположить наличие огромного потенциала методики, однако на данном этапе по-прежнему требуется дальнейшее изучение с точки зрения ее эффективности и безопасности для применения у пациенток с раком молочной железы. В настоящее время БСЛУ является стандартом диагностики и лечения раннего рака молочной железы в большинстве стран мира. Остается надеяться, что в ближайшее время будет возможность широкого внедрения БСЛУ в Российской Федерации при лечении больных.

About the authors

K. V Afanasyeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: afanassievaKr@bk.ru
119991, Moscow, Russian Federation

A. V Petrovskiy

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

115478, Moscow, Russian Federation

M. I Nechushkin

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

115478, Moscow, Russian Federation

S. V Shiryaev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

115478, Moscow, Russian Federation

A. A Zaytseva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files