Endothelial dysfunction and results of its correction at gastric neoplasm

Full Text

Мультифакторная природа злокачественных новообразований, участие в их патогенезе всех систем организма требует использования комплексного подхода и в лечении [1, 2]. В последние годы значительный интерес вызывает роль нарушений состояния сосудистого эндотелия при онкологических заболеваниях. Эти нарушения могут способствовать как росту солидной опухоли, так и развитию отдаленных метастазов, что имеет наибольшую клиническую значимость [3, 4]. Радикальную операцию при раке желудка удается провести у 20-25 % пациентов [5]. В плане выживаемости больных ключевыми оказываются два фактора - наличие ранних послеоперационных осложнений, летальность при которых составляет от 20 до 40% и более [6], и развитие рецидивов и метастазов. Частота последних, по данным разных авторов, составляет от 10 до 40-45% [7]. Имеются основания полагать, что нарушение состояния эндотелия сосудов играет негативную роль как в первом, так и во втором случае. Поэтому на- правлением нашего исследования являлся анализ возможности коррекции эндотелиальной функции и ее эффективности в плане профилактики ранних и поздних послеоперационных осложнений у онкологических больных. Цель исследования - определить результаты применения способа коррекции нарушений функций эндотелия у оперированных больных раком желудка. Материал и методы Осуществлено комплексное обследование 122 больных со II и III клинической стадией рака желудка (62 и 60 пациентов соответственно), в том числе 87 мужчин и 35 женщин в возрасте от 41 года до 70 лет (средний возраст 64,2±2,3 года). Все больные подвергались радикальному хирургическому лечению в виде операций гастрэктомии или суб- тотальной резекции желудка с лимфодиссекцией в объеме D2. Из исследования были исключены пациенты с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями. Обязательным критерием включения было наличие информированного согласия на осуществление дополнительных методов консервативного лечения и анонимное использование полученных данных в научном исследовании. Таблица 1 'О 'О «п «п VO оС V V V V А V V А А °9 vo" vo ос" сч 'Cl 'О 'О сч «сГ сч V V V V А V A A V |> СО' СЛ О О 'О >п 'Cl сч V V V V V V V V V сч оС 'О 'Cl 'Cl 'Cl 'О 'О 'О сч сч" 2 я Р* 2 = ■а § о * V А V А А V A A V чэ оС asS 'Cl 'Cl 'Cl 'Cl °9 vo" ЧЭ V А V А А V A V A Ov 1> Ov 1> vo сч" 'Cl 'Cl 'Cl ЧЭ оС сч оС vO 00 V V V V А V A V A X X X £ & 0) (О С J, о \ ^ сч <и к 'О' « g Й 1 1-i СХ о аз се х о. Ч <D 9 к W о >■, ЕХ, Ех, Ех Все больные были распределены на 2 группы в зависимости от наличия дополнительной терапии в пери- операционном периоде, направленной на коррекцию эндотелиальной дисфункции (основная группа 54, группа сравнения 68 больных). Между пациентами выделенных групп не было существенных различий по возрасту, полу, стадии новообразования, локализации опухоли в желудке, тяжести состояния в предоперационном периоде, сопутствующим заболеваниям и проведенным оперативным вмешательствам. В качестве контрольной группы обследованы 40 практически здоровых лиц в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 57,3±2 года). Исследованы показатели функции сосудистого эндотелия: содержание десквами- рованных (циркулирующих) эндотелиоцитов (ЦЭ) в крови, концентрация фактора Виллебранда (ФВ) в плазме и степень эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) [8]. Клинические результаты рассматривались в плане выявления осложнений в раннем послеоперационном периоде (гнойно-септические, тромботические) и при проспективном наблюдении сроком 2,1 ± 0,1 года в основной группе и 2,0 ± 0,2 года в группе сравнения. Дополнительная терапия, направленная на коррекцию дисфункции эндотелия, предусматривала применение препарата L-аргинина (вазотон. Барнаул, РФ) в дозе 1 г в сутки в сочетании с ингибитором АПФ (эналаприл) 5 мг в сутки. Проведение ее начиналось за 3-4 сут до оперативного вмешательства. Противопоказанием к применению ингибитора АПФ считалась выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.). Больные с данным состоянием гемодинамики из исследования исключались. Определение статистической значимости различий показателей в группах и в динамике осуществлялось по Манну- Таблица 2 Результаты лечения больных раком желудка в зависимости от клинической группы и стадии новообразования Показатель II клиническая стадия III клиническая стадия группа сравнения (n = 33) основная группа (n = 29) группа сравнения (n = 35) основная группа, (n = 25) число на 100 число на 100 число на 100 число на 100 больных случаев больных случаев больных случаев больных случаев Наличие осложнений раннего послеоперацион ного периода 10.3 10 28,6 3 12,0 7 21,2 3 Наличие рецидивов и/ или метастазов 8 24,2 3 10.3 11 31,4 4 16,0 Уитни [9]. В таблицах представлены показатели медианы числовых рядов (Ые), значения 25-го и 75-го перцентилей и показатели статистической значимости (p). Результаты и обсуждение Данные, характеризующие средние величины исследованных показателей сосудистого эндотелия в группах больных и контрольной группе представлены в табл. 1. В обеих группах больных имелись отклонения величин показателей от контрольных в исходном периоде и выявлена значимая, направленная и закономерная динамика в раннем послеоперационном периоде. Число ЦЭ у больных основной группы на всем протяжении периода наблюдения после оперативного вмешательства имело статистически значимое превышение над таковым в контрольной группе. Наиболее значительные различия были зарегистрированы при обследовании на 3-и сутки (Ме/Ме = 4,36; р < 0,01). На 7-е сутки отмечалась значимая динамика к уменьшению показателя (р < 0,05), степень различий с контрольной группой снизилась до уровня Ме/Ме = 2,77 (р < 0,01). Содержание ФВ, значимо превышенное в срок обследования до оперативного вмешательства, через 1 сут также было больше, чем контрольный показатель (Ме/Ме = 1,83;р < 0,05). Далее отмечалась динамика к уменьшению медианы показателя, и на 7-е сутки различия с контрольной группой были меньше, чем исходные данные (Ме/Ме = 1,28; р < 0,05). Уровень ЭЗВД, хотя и сниженный относительно контрольного во все сроки определения, не имел существенной динамики в послеоперационном периоде. Наиболее низкий уровень показателя был определен через 1 сут после операции (Ме/Ме = 1,52; р < 0,05), наиболее высокий - на 7-е сутки (Ме/Ме = 1,24; р > 0,05). У больных раком желудка имелись существенные и статистически значимые различия показателей содержания ЦЭ в крови в послеоперационном периоде, связанные с особенностями ведения. В 1-е сутки после операции отмечалось превышение показателя в группе сравнения по отношению к группе применения L-аргинина (основная), составившее Ме/Ме = 1,40 (р < 0,05). На 3-и сутки степень различий увеличилась до Ме/Ме = 1,72 (р < 0,05), на 7-е - Ме/Ме = 2,13 (р < 0,01). Содержание ФВ превосходило показатель основной группы в группе сравнения на всем протяжении исследования. Статистически значимые различия были зарегистрированы через 3 сут после вмешательства (Ме/Ме = 1,35 ; р < 0 ,05) и через 7 сут (Ме/Ме = 1,63;р < 0,05). В послеоперационном периоде у пациентов, подвергавшихся лечению с использованием больших доз L-аргинина, отмечалось превышение уровня ЭЗВД. Различия в 1-е сутки составили 1,27 раза (р=0,05), на 3-и сутки были наиболее выраженными (Ме/Ме = 1,53, р < 0,05) и на 7-е сутки сократились до 1,44 раза (р < 0,05). В основной группе практически отсутствовали случаи снижения ЭЗВД ниже 10% и полностью (в отличие от группы сравнения) - парадоксальные реакции сосудистого эндотелия на гипоксическую пробу. Данные особенности, как мы полагаем, создают условия для лучшего кровоснабжения, в том числе в зоне анастомоза, у пациентов, получавших разработанную терапию. Таким образом, применение препаратов с целью коррекции эндотелиальной дисфункции привело к получению определенных результатов по каждому из исследованных параметров. В табл. 2 представлены результаты анализа данных клинических показателей в зависимости от клинической стадии и применения разработанного способа консервативного лечения. Видно, что частота осложнений обоих типов в основной группе при применении разработанного способа коррекции дисфункции эндотелия существенно снизилась. Различия по относительной частоте раннего послеоперационного периода составили RR=2,05 при II клинической стадии и RR = 2,38 при III стадии (р < 0,05 в обоих случаях). При II стадии различия между группами, выделенными в зависимости от лечения, были более значительными в отдаленном периоде (RR = 2,34, р < 0,05), а при III стадии более значительными оказались различия по частоте ранних осложнений (RR = 1,96; р < 0,05). Заключение При анализе полученных данных мы пришли к следующим выводам. Во-первых, примененный нами подход к коррекции эндотелиальной дисфункции у больных раком желудка, действительно, позволял снизить степень выявляемых отклонений от функционального состояния эндотелия в контрольной группе и более того способствовал уменьшению выраженности повреждений эндотелия, определяемого содержанием ЦЭ. Достигнутый результат хорошо коррелировал с клинической эффективностью способа. В частности, у больных при достижении полной коррекции эндотелиальной дисфункции не наблюдалось случаев летальных исходов, а также рецидивов и метастазов в сроки проспективного клинического наблюдения, а в целом по группе частота осложнений значимо снижалась. Данные результаты могут объясняться улучшением гемоциркуляции, в том числе в области осуществления оперативного вмешательства в раннем послеоперационном периоде; уменьшением степени нарушений системы гемостаза в послеоперационном периоде и процессе дальнейшего лечения. Недоказуемым в рамках нашего исследования, но перспективным моментом является возможность ограничения метастазирования за счет уменьшения возможности адгезии диссеминированных клеток новообразования к эндотелию в послеоперационном периоде [10]. В целом мы считаем данное направление в онкохирургии и онкологии, по крайней мере перспективным для улучшения результатов ведения оперированных больных.

About the authors

Sayakhat T. Olzhayev

Almaty regional oncologic dispensary

Email: s.olzhayev20@gmail.com
MD, PhD 050007, Almaty, The Republic of Kazakhstan

Ya. N Shoykhet

Altai State Medical University; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Altai Branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center 656038, Barnaul, Russian Federation

A. F Lazarev

Altai State Medical University; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Altai Branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center 656038, Barnaul, Russian Federation

References

Supplementary files