Serous ovarian borderline tumors: modern classification and biology

Full Text

На пограничные опухоли яичников (ПОЯ) приходится 15-20% всех злокачественных новообразований женской половой гонады [1]. Это эпителиальные опухоли, растущие пластами, для которых не характерна деструктивная стромальная инвазия. Среди пограничных опухолей в основном встречаются серозные, муцинозные варианты, а эндометриоидные, светлоклеточные и опухоли Бреннера диагностируют редко [1]. В 1929 г. Говард Тейлор впервые применил термин «условно злокачественные опухоли» [2], поскольку эти новообразования в отличие от злокачественных аналогов отличались относительно благоприятным течением и хорошим прогнозом даже при распространенных стадиях заболевания. Тем не менее в отдельную нозологическую группу, выделенную Международной организацией акушеров и гинекологов, пограничные опухоли были внесены лишь в 1971 г. Однако до сегодняшнего дня среди ученых продолжаются споры относительно тактики ведения больных ПОЯ, поскольку патогенез и биология этих опухолей остаются не вполне понятными [3]. В литературе ПОЯ могут именоваться и другими терминами, таким как «опухоли низкого потенциала злокачественности» или «атипически пролиферирующие опухоли». На сегодняшний день известны определенные иммуногистохимические маркеры для некоторых видов ПОЯ. Так, для эндометриоидных пограничных опухолей характерны мутации KRAS, Р-катенина или PTEN [4], а эндометриоз может стать важным предшественником эндометриоидных и светлоклеточных пограничных опухолей. Серозные пограничные опухоли яичников (СПОЯ) часто сочетаются с экстраовариальными диссемина- тами, которые в отличие от рака яичников называются не метастазами, а имплантатами. Кроме того, при ПОЯ нередко наблюдается лимфаденопатия в подвздошных и поясничных лимфатических узлах. В отличие от серозной высокодифференцированной аденокарциномы яичников СПОЯ не чувствительны к платиносодержащей химиотерапии [5]. Что касается инструментально-диагностических методов, несмотря на выраженную схожесть изображений с серозным раком яичников, КТ-исследование тем не менее играет важную роль в дифференциальной диагностике ПОЯ [6]. ПОЯ (рис. 1, см. вклейку) встречаются достаточно редко, заболеваемость составляет 1,5-2 человека на 100 тыс. населения в год [7]. Около 30% заболевших приходится на достаточно молодой возраст - женщин до 40 лет. Средний возраст больных ПОЯ на 20 лет меньше среднего возраста больных серозным раком яичников [8, 9]. Характерных симптомов ПОЯ нет, в 16% случаев заболевание протекает бессимптомно, часто может наблюдаться болезненность внизу живота или пальпироваться опухоль в брюшной полости [10]. Новая гистологическая классификация ВОЗ 2013 г. несколько отличается от классификации 2003 г. Раздел «Эпителиальные опухоли» значительно изменен. Впервые серозные карциномы подразделены на low и high grade (низкой и высокой степени злокачественности). Для пограничных опухолей принято двойное обозначение «пограничная/атипично пролиферирующая». СПОЯ по биологическим свойствам отличаются от пограничных опухолей другого гистогенеза и могут трансформироваться в серозную карциному. ПОЯ несерозного гистогенеза чаще всего ограничены яичником, не дают рецидивов, если полностью удалены и за долгие годы наблюдений не получено доказательств их злокачественного поведения. Некоторые патологи считают пограничные опухоли доброкачественными и пользуются термином «атипично пролиферирующие», в то время как другие считают, что именно обозначение «погра- original articles ничные» точно отражает уникальный характер этих опухолей. В четвертом выпуске классификации ВОЗ рекомендуется использовать оба термина. Изменилась классификация «имплантатов» при пограничных опухолях. В отличие от предыдущего издания, где они подразделялись на «инвазивные и неинвазивные», принято решение обозначать их просто «имплантаты» в связи с тем, что инвазивные имплантаты - это признак карциномы низкой степени злокачественности. В новой классификации при описании опухолей наряду с эпидемиологической характеристикой, молекулярно-генетическими нарушениями, клиникоморфологическими данными и иммунопрофилем большое внимание уделяется прогнозу и прогнозирующим признакам. Впервые публикуется объединенная TNM- и FIGO-классификация опухолей яичника, маточной трубы и первичной карциномы брюшины, поскольку эти опухоли взаимосвязаны и развиваются предположительно из одного первоисточника - метаплазированного мюллерова эпителия. Группа СПОЯ сегодня включает: - серозные атипично пролиферирующие опухоли/ серозные пограничные опухоли обычного типа (поверхностные или кистозные); - серозные пограничные опухоли микропапиллярного типа/неинвазивные микропапиллярные (low grade) серозные карциномы. Злокачественные серозные эпителиальные опухоли яичников подразделяются на: - low-grade (низкой степени злокачественности) серозную карциному; - high-grade (высокой степени злокачественности) серозную карциному [11]. СПОЯ (рис. 2, см. вклейку) составляют 65% всех ПОЯ, остальные 35% представлены муцинозными, эндометриоидными, светлоклеточными, пограничными опухолями Бреннера (переходно-клеточными) [12]. Считается, что большинство высокодифференцированных аденокарцином яичников происходит из микропапиллярных вариантов ПОЯ. Иной тип опухоли - серозные поверхностные пограничные опухоли, которые макроскопически представлены сосочковыми разрастаниями на поверхности яичника [13]. Цитогенетические исследования последних лет пролили свет на патогенез и биологию пограничных опухолей. Ученые в ходе своих работ пришли к выводу, что серозные цистаденомы яичников прогрессируют в СПОЯ не часто, а только в случаях, когда происходят мутации генов BRAF и KRAS - основной причины в туморогенезе пограничных опухолей. Мутации генов KRAS и BRAF встречаются у 2/3 больных СПОЯ, тогда как для низкодифференцированной аденокарциномы яичников характерны мутации генаp53, которые наблюдаются более чем в половине случаев. При СПОЯ мутации KRAS наблюдаются более чем в 50% случаев, а мутации BRAF встречаются более чем у 1/3 больных. На сегодняшний день принято считать, что онкогенез рака яичников может проходить по двум направлениям: первому - из пограничных опухолей в высокодифференцированную аденокарциному, второму, представляющему собой развитие низкодифференцированной аденокарциномы, которая возникает de оригинальные статьи novo из поверхностного эпителия яичника вследствие мутаций генов p53 и BRCA [14-16]. Развитие СПОЯ характеризуется активацией специфического гена - супрессора SERPINA5 и двойной специфической фосфатазы 4 [DUSP4], которые ингибируют деградацию экстрацеллюлярного матрикса, основного компонента инвазивного роста опухоли [17]. Таким образом, пограничные опухоли протекают относительно благоприятно, так как генетические изменения приводят к пролиферативным процессам, но не метастазам. Что касается лечения больных с прогрессированием СПОЯ, в настоящее время рассматриваются такие препараты, как ингибиторы KRAS-BRAF, которые могут улучшить выживаемость. При СПОЯ в 35% случаев встречаются инвазивные и неинвазивные имплантаты, часть из них может возникать de novo из очагов эндосальпингоза (произодных мюллерова протока) [3]. Для неинвазивных имплантатов характерно наличие в опухоли псаммомных телец. Присутствие инвазивных имплантатов достоверно ухудшает прогноз [12, 18]. У 27% больных клетки СПОЯ можно обнаружить в лимфоузлах, однако в отличие от злокачественных опухолей на прогноз это не влияет. Тем не менее, по данным некоторых авторов, в лимфоузлах с клетками СПОЯ может возникнуть рецидив заболевания или развиться рак [19, 20]. Гипотетически клетки опухоли могут попадать из яичника в лимфоузлы скорее через лимфатическую систему брюшины, а не лимфатическую систему яичника, и могут поражать тазовые, сальниковые, мезентериальные, парааортальные и наддиафрагмальные лимфоузлы (частота поражения указана в порядке убывания) [20]. Диагноз СПОЯ устанавливается в случаях, когда присутствует набор необходимых для этого гистологических характеристик. К ним относятся: - гиперплазия эпителия и сосочки, имеющие упорядоченное, иерархическое ветвление; - несколько слоев эпителия; - крупное ядро с легкой или умеренной атипией; - отсутствие микроинвазии (3 мм по протяжению или на площади 10 мм2, по новой предложеной классификации - на площади 5 мм2); - неинвазивные перитонеальные имплантаты; - отсутствие деструктивной инвазии. Инфильтративный рост, по различным данным, может встречается в 10, 25, 56% случаев СПОЯ. При этом примерно в 10% СПОЯ может наблюдаться один или несколько очагов микроинвазии [21-25]. Возможность микроинвазивного роста при СПОЯ была установлена 50 лет назад [18, 26]. Крупные клетки с эозинофильной цитоплазмой схожи с децидуальными клетками у беременных пациенток. Это подобие вызывает сложности в постановке правильного диагноза при беременности, морфолог может ошибочно пропустить инфильтративный рост опухоли, приняв его за децидуальную реакцию. Следует отметить, что именно у беременных микроивазив- ный рост наблюдается гораздо чаще - в 80% наблюдений [27, 28]. Установленные допустимые размеры микроинвазии, описанные D. Bell и R. Scully [18], не должны превышать 3 мм в линейном измерении и по площади быть не более 10 мм2 в каждом очаге, при этом фокусов микроинвазии может быть несколько. На сегодняшний день рекомендуемая максимальная длина фокуса микроинвазивного роста не должна превышать 5 мм [29]. J. McKenney и соавт. [27] описали 5 типов микроинвазивного роста и пришли к выводу, что единственный вариант, ухудшающий прогноз, отмечен в случаях микропапиллярного строения опухоли. Другой тип микроинвазии характеризуется наличием эпителиальной пролиферации, которая наблюдается в высокодифференцированной аденокарциноме и инвазивных имплантатах брюшной полости. Некоторые авторы предполагают, что подобная картина может трактоваться как пограничная опухоль яичника с микроинвазивным раком или попросту именоваться микроинвазивным раком яичника [24]. В настоящее время случаи стромальной микроинвазии ПОЯ классифицируются как аденокарцинома низкой степени злокачественности (low-grade serous carcinomas), которая отличаются благоприятным течением, и микроинвазия в данном случае не ухудшает прогноза, особенно в I стадии заболевания [26]. Все наблюдаемые пациентки были оперированы в консервативных объемах. Также авторы предполагают, что во многих случаях микроинвазия может быть пропущена морфологами, однако при этом выживаемость не меняется [30, 31]. Однако есть и другое мнение: T. Longacre и соавт. [32], изучив истории 276 больных СПОЯ, пришли к выводу, что стромальная микроинвазия первичная опухоль независимо от микрососочкового строения, стадии заболевания и типа перитонеальных имплантатов влияет негативно и приводит к неблагориятному исходу. В литературе описаны только единичные случаи прогрессирования и летального исхода у больных с микроинвазивным ростом СПОЯ в I стадии заболевания. J. Prat и M. De Nictolis [33] обратили внимание на то, что при микроинвазии СПОЯ чаще наблюдаются перитонеальные имплантаты, экзофитная форма роста опухоли и двусторонний процесс. A. Sangoi и соавт. [34] опубликовали работу, в которой установили взаимосвязь лимфоваскулярной инвазии СПОЯ со стромальной микроинвазией (р < 0,0001). Такие признаки, как размер опухоли, возраст больных, гистологическое строение первичной опухоли и тип микроинвазии, не оказывали влияния на лимфоваскулярную инвазию. Авторы установили, что у 65% больных со стромальной микроинвазией определялась инвазия в лимфатические сосуды и, наоборот, без микроинвазии лимфоваскулярной инвазии не наблюдалось. Было отмечено, что распространение опухоли за пределы яичника при СПОЯ и серозном раке яичника происходит чаще имплантационным (прямым), а не лимфогенным путем. Стромальная микроинвазия была обнаружена в 60% случаев СПОЯ, в 31% случаев серозной аденокарциномы низкой степени злокачественности и у 35% больных серозной аденокарциномой высокой степени злокачественности. Сосудистая инвазия чаще наблюдалось при серозной аденокарциноме яичника: у 15% больных низкой степени злокачественности и у 69% больных серозным раком яичников высокой степени злокачественности. Однако для однозначной трактовки данных результатов требуется большее количество пациентов и длительное наблюдение. Серозная пограничная опухоль яичников микропапиллярного типа (атипически пролиферирующая микропапиллярная серозная опухоль яичников, серозная карцинома яичников low grade) P. Russell [35] описал СПОЯ с микрососочковым и крибриформным (решетчатым) строением. Позже J. Seidman и R. Kurman [20] обнаружили, что некоторые серозные пограничные опухоли имеют неветвящееся строение и похожи на волос - филиформ- ные, микропапиллярные, иногда с филигранным или крибриформным строением. Было установлено, что данные опухоли не распространялись за пределы стромы, однако обладали всеми характеристиками высокодифференцированной серозной папиллярной аденокарциномы [36]. J. Seidman и R. Kurman [20] отметили, что опухоли с инвазивными и неинвазивными имплантатами характеризовались большей частотой рецидивов, поражали оба яичника, вовлекали поверхностный слой яичника, ПОЯ с имплантатами выявлялись у более молодых больных, распространялись подобно высокодифференцированной аденокарциноме яичника, не отвечали на химиотерапию, имели торпидное течение и более неблагоприятный прогноз. Микропапиллярный вариант (рис. 3, см. вклейку) составляет 6-26% всех СПОЯ [36] и подразделяется на 2 подгруппы: серозную сосочковую опухоль низкой степени злокачественности с неинвазивными (14%) и инвазивными имплантатами (4%) [14]. Инвазивный тип имплантатов определяет прогноз заболевания [18, 20]. Выживаемость в I стадии СПОЯ составляет 100%. Тем не менее при распространенных стадиях выживаемость уменьшается - с неинвазивными имплантатами она составляет 95,3%, тогда как с инвазивными имплантатами резко снижается до 66%, что соответствует выживаемости при высокодифференцированной аденокарциноме яичников. Однако существует вероятность того, что экстраовариальные инвазивные имплантаты в действительности могут оказаться метастазами рака яичников, который был ошибочно пропущен. В определении высоко- и низкодифференцированных серозных опухолей может помочь иммуногистохимическое исследование с определением Ki 67 и p53. Средний возраст пациентов с микропапиллярными серозными опухолями низкой степени злокачественности составляет 56 лет, это на 10 лет меньше, чем у больных высокодифференцированными аденокарциномами яичников [37]. Средний размер микрососочковых неинвазивных опухолей 8 см в диаметре, инвазивные опухоли, как правило, на 2- 3 см больше, также при неинвазивных СПОЯ опухоль располагается по капсуле яичника более чем в 50% случаев. Характерно малое число или отсутствие некрозов - признак, присущий высокодифференцированной аденокарциноме яичников. Имплантаты по брюшине и в большом сальнике встречаются у 67% пациентов с микропапиллярными СПОЯ. Такие СПОЯ более агрессивны, чем обычные СПОЯ, что проявляется повышенной вероятностью рецидивов и более низкой выживаемостью. При микрососочковых СПОЯ инвазивные и неинвазивные имплантаты встречаются с одинаковой частотой - по 40%, у 20% пациентов с микропапиллярными СПОЯ original articles имплантаты смешанные - инвазивные и неинвазивные. Также микропапиллярные СПОЯ чаще встречаются при распространенных стадиях. На сегодняшний день нет ответа на вопрос, почему микропапиллярные СПОЯ протекают более агрессивно. Возможно, микропапиллярное строение способствует микроинвазии или микропапиллярный компонент формирует рак in situ, и клетки попадают в брюшную полость и имплантируются по брюшине. На этот счет четких объяснений нет. Объем микропапиллярного компонента в опухоли может быть колебаться от 10 до 100% В отличие от низкодифференцированного рака яичников количество митозов в серозных опухолях низкой степени злокачественности небольшое - менее 12/10, митозы, как правило, нормальные. Происхождение опухолей яичников низкой степени злокачественности, как упоминалось выше, ступенчатое, они берут начало от доброкачественной серозной цистаденомы с переходом в СПОЯ и достигают стадии серозной карциномы низкой степени злокачественности. Данный процесс обусловлен мутациями генов KRAS и BRAF - мутациями, которые определяют различие между высоко- и низкодифференцированными карциномами, в то время как мутации TP53 почти всегда наблюдаются в низкодоффе- ренцированном раке яичников. Однако, по данным C. Boy и соавт. [39, 40], в одном и том же яичнике можно найти все 3 варианта серозных опухолей - высоко-, низко- и недифференцированную карциному, что наталкивает на мысль о биологической взаимосвязи этих опухолей в ряде случаев. Некоторые серозные опухоли низкой степени злокачественности могут происходить de novo, тогда как низкодифференцированный рак может происходить из имплантированного на поверхность яичника эпителия маточных труб. Неинвазивная микропапиллярная (low grade) серозная карцинома яичников Эта группа представлена опухолями, имеющими строение СПОЯ, но с обилием рыхлых папиллярных структур без фокусов инвазии и без инвазивных и микроинвазивных имплантатов. Другими словами, это I стадия микропапиллярной СПОЯ. Ядерная ати- пия является легкой или умеренной с небольшим числом митозов - менее 12/10. Микропапиллярный компонент должен занимать площадь не более 5 мм в длину. В случаях, когда площадь больше и наблюдается увеличение ядерной атипии, опухоль классифицируется как высокодифференцированная серозная аденокарцинома. Течение СПОЯ с микропапиллярным компонентом не вполне благоприятное. Поэтому некоторыми учеными предложено обозначать их как серозный рак низкой степени злокачественности [20, 38]. Выживаемость больных СПОЯ I стадии без стромальной инвазии составляет 100%. Наличие выраженной ядерной атипии и высокого митотического индекса более 12 в 10 полях зрения говорит в пользу низкодифференцированного серозного рака яичников. В настоящее время можно утверждать, что микропапиллярная СПОЯ (low-grade serous carcinoma) является предшественником инвазивного рака низкой степени злокачественности [41]. Уточнить диагноз помогает иммуногистохимическое исследование мутаций p53, которые при пограоригинальные статьи ничных опухолях встречаются фокально или вообще отсутствует, при микропапиллярных СПОЯ присутствуют в умеренном количестве, а при серозном раке высокой степени злокачественности реакция на мутацию p53 резко положительная [42]. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки

About the authors

Irina Yu. Davydova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: davydova06@mail.ru
MD, PhD, senior researcher of the Gynecological Department of the Research Institute of Clinical Oncology Moscow, 115478, Russian Federation

V. V Kuznetsov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

A. I Karseladze

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

L. A Meshcheryakova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files