Salvage radiation therapy after radical prostatectomy with the use of new technologies in radiation oncology

Full Text

В 2012 г. в Российской Федерации были зареги- туре онкологических больных доля РПЖ составистрированы 29 082 новых случая рака предстатель- ла 11,5% в возрастной группе 55-69 лет, 18,1% в ной железы (РПЖ). Среди всех онкологических за- возрастной группе 70-84 лет и 15,9% в возрастболеваний мужского населения РПЖ занимает 2-е ной группе старше 85 лет. По величине прироста место (12,1%) после рака легкого (18,7%). В струк- стандартизованных показателей заболеваемости с CLINICAL INVESTIGATIONS 2007 по 2012 г. РПЖ занимал 1-е ранговое место - 35,8% [1]. В настоящее время основным методом лечения больных локализованной формой РПЖ наряду с радикальной лучевой терапией (ЛТ) является радикальная простатэктомия (РПЭ). К сожалению, после хирургического лечения как у больных ранними, так и местно-распространенными формами РПЖ достаточно часто возникает локальный, регионарный или локорегионарный рецидив. Рецидив заболевания, местный или системный, развивается у пациентов в стадии Т1-Т2 в 25-35% случаев, а у пациентов в стадии Т3 в 33,5-66% [2, 3]. Рецидивом (биохимический или маркерный ПСА- рецидив) РПЖ после РПЭ, согласно версии Американской ассоциации урологов (American Urogical As- sociasion) и европейского консенсуса, считают увеличение показателя уровня простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови более 0,2 нг/мл [4, 5]. В настоящее время существует несколько вариантов лечения больных с биохимическими рецидивами РПЖ: «спасительная» ЛТ, гормональная терапия (ГТ) и их комбинация, а также выжидательная тактика при тщательном динамическом наблюдении. ЛТ у больных первичным локализованным и местно-распространенным РПЖ стала активно использоваться с момента появления в радиологических клиниках линейных ускорителей электронов (ЛУЭ), в середине 60-х годов, став к началу 80-х годов наряду с РПЭ основным радикальным методом лечения этой категории больных как по частоте использования, так и по результатам лечения больных локализованным РПЖ. Однако частое рецидивиро- вание после РПЭ подняло вопрос дальнейшего ведения пациентов с рецидивами РПЖ. Первые сообщения о применении ЛТ у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ появились в конце 80-х - начале 90-х годов XX века. В Мейо клинике в 1994 г. было проанализировано лучевое лечение 27 пациентов с биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ, у которых подвергали радиационному воздействию ложе удаленной предстательной железы до суммарной очаговой дозы (СОД) 60-67 Гр в режиме классического фракционирования. Показатели 2- и 3-летнего биохимического контроля составили 58 и 48% соответственно [6]. С этого момента и до настоящего времени появилось большое число научных исследований, оценивающих целесообразность, эффективность и негативные побочные эффекты конвенциональной, а затем конформной «спасительной» лучевой терапии (СЛТ). Эти исследования показали, что уровень локального контроля составляет 51-90%, а показатели 5-летней выживаемости без признаков биохимического рецидива - 10-66% в зависимости от техники и технологии СЛТ, разовой очаговой дозы, СОД, стадии заболевания, момента выявления рецидива, сопутствующих заболеваний, комбинации с ГТ и ее длительности, объема ЛТ и ряда других факторов [7, 8]. К сегодняшнему дню разработаны и внедрены в клиническую практику радиационной онкологии новые технологии ЛТ: трехмерная конформная ЛТ (3DCRT - 3 Dimension Conformal Radiation Therapy), ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT - Intensity Modulated Radiation Therapy), ЛТ с модуляцией ин- Таблица 1 Распределение больных в зависимости от данных морфологического исследования после РПЭ Стадия болезни (pT) Распределение больных в зависимости от данных морфологического исследования после РПЭ абс. % рТ1 1 1,7 рТ2 19 32,2 рТ3 37 62,7 Таблица 2 Распределение пациентов по срокам возникновения рецидива после РПЭ Срок установления Количество больных рецидива, мес абс. % До 12 32 54,3 12-36 18 32,2 Более 36 9 15,2 тенсивности динамическими арками (VMAT - Volume Modulated Arc Therapy), которые позволяют повысить поглощенную дозу радиации в опухоли и уменьшить нагрузку на окружающие здоровые ткани. Задачей нашего исследования является анализ клинической эффективности и токсичности СЛТ у больных РПЖ после РПЭ в условиях современных достижений в радиационной онкологии. Материал и методы Исследование проводилось в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». Диагноз рецидива РПЖ после РПЭ был поставлен 59 пациентам. Степень местного распространения процесса после РПЭ, уставленная на данных морфологического исследования удаленного материала, представлена в табл. 1. Из данных табл. 1 видно, что у большинства пациентов (37; или 62,7%) опухолевый процесс до РПЭ распространялся за капсулу предстательной железы и инфильтрировал семенные пузырьки. Отметим, что этой группе пациентов не проводилась адъювантная ЛТ или ГТ. В зависимости от степени дифференцировки опухоли по Глисону больные распределялись следующим образом: до 6 баллов 26 (44,1%)пациентов, 7 баллов 25 (42,4%), более 7 баллов 8 (13,6%)пациен- тов. У 6 (10,2%)пациентов были обнаружены опухолевые клетки в краях резекции. Также была обнаружена инвазия в лимфатические сосуды (31,3%), кровеносные сосуды (35,4%) и периневральная инвазия (60,4%). Ни у одного из пациентов (59; или 100%) не обнаружены опухолевые клетки в удаленных регионарных лимфатических узлах (N0). Из данных, представленных в табл. 2, видно, что у 32 (54,3%) пациентов рецидив возник в течение первых 12 мес после РПЭ, у 18 (30,5%) - в сроки от 12 до 36 мес и у 9 (15,2%) - более чем через 36 мес. Диагноз рецидива РПЖ после РПЭ был поставлен на основании следующих клинических, лабора- КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 3 Распределение пациентов по величине ПСА на момент начала СЛТ ПСА на момент начала СЛТ, нг/мл Количество больных абс. % < 0,5 20 33,9 0,51-1,0 18 30,5 > 1,1 21 35,6 торных и диагностических мероприятий: пальцевое ректальное исследование (ПРИ), значение уровня ПСА, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, мульпараметрическая магнитно-резонансной томография (МРТ) с динамическим внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ, рентгенография органов грудной клетки, радиоизотопное сканирование костей. Биохимический рецидив был зафиксирован у 25 (42,4%) пациентов, клинический рецидив с выявлением опухолевого субстрата, по данным МРТ и ПЭТ-КТ, - у 34 (57,6%). Мы условно разделили пациентов на 3 группы в зависимости уровня ПСА на момент начала курса СЛТ. Эти данные представлены в табл. 3, из которой видно, что уровень ПСА на момент начала СЛТ у 64,4% пациентов был ниже 1 нг/мл. Планирование курса СЛТ основывалось на данных многосрезовой компьютерной томографии (МКТ) с шагом 2,5 мм. Видимый объем мишени (GTV - Gross Tumor Volume) в области ложа предстательной железы или зонах регионарного метастазирования определялись по данным МРТ или ПЭТ-КТ. Клинический объем мишени (CTV - Clinical Target Volume) - ложе удаленной предстательной железы определялся согласно рекомендациям Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). следующими границами: нижняя - луковица полового члена; задняя - передняя стенка прямой кишки, передняя - лобковые кости, задняя стенка мочевого пузыря с ее захватом на 1-2 см; латеральные - мышцы, поднимающие задний проход; внутренние запирательные мышцы; верхняя граница - шейка мочевого пузыря, на 3-4 см выше лобкового симфиза [9, 10]. Планируемый объем мишени (PTV - Planning Target Volume) компенсировал случайные и систематические ошибки радиационного лечения. Расчет дозиметрической программы радиационного лечения осуществлялся трехмерной системой планирования, согласно рекомендациям протокола № 62 International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) от 1999 г. [11]. Всем больным были предписаны следующие дозы радиации: зона регионарного метастазирова- ния до СОД 44 Гр, ложе удаленной предстательной железы до СОД 66 Гр, зона выявленного клинического рецидива до СОД 72 Гр. Лечение реализовывалось на ЛУЭ с использованием 3D-технологии лучевой терапии: 3DCRT, IMRT, VMAT. Симуляция лечебного плана и верификация положения пациента и облучаемого объема осуществлялась Таблица 4 Распределение пациентов по использованию ГТ в зависимости от варианта рецидива Вариант рецидива после РПЭ ГТ проводилась ГТ не проводилась Итого абс. % абс. % абс. % Биохимический рецидив 13 54,2 11 45,8 24 100 Клинический рецидив 11 32,4 23 67,6 34 100 системой компьютерной томографии в коническом пучке первые 3 раза и затем еженедельно. СЛТ как монометоду подвергнуто 25 (42,4%) больных. ГТ в комбинации со СЛТ использовалась у 34 (57,6%)пациентов и продолжалась еще месяц после окончания радиотерапии. При этом 65,4% пациентов получали аналог лютеинизирующего гормона - рилизинг-гормона (ЛГРГ) и 34,6% - гормональное лечение в объеме максимальной андрогенной блокады (аналоги ЛГРГ, антиандрогены). В табл. 4 представлен анализ частоты использования ГТ в зависимости от варианта рецидива. На протяжении всего курса СЛТ больные получали противовоспалительную терапию для профилактики и лечения острых лучевых повреждений нижних мочевых путей, толстой кишки. Оценка степени токсичности определялось посредством анкетирования пациентов с использованием критериев RTOG и EORTC [12]. Контрольное обследование, включающее ПРИ, значение ПСА, УЗИ органов малого таза, МРТ, ПЭТ- КТ, выполняли каждые 3 мес в течение первого года, далее каждые 6 мес. Расчеты частотного анализа проводились с использованием статистического пакета SPSS (Statistical Package for Social Science), версия 22 и Microsoft Excel. Результаты Полный курс СЛТ завершен всем 59 пациентам с рецидивами РПЖ после РПЭ. Все пациенты удовлетворительно перенесли курс СЛТ. Перерывов в лучевом лечении не было ни у одного больного. Медиана наблюдения за больными после окончания СЛТ составила 48 (24-91) мес. Биохимический контроль заболевания на момент анализа установлен у 51 (86,4%)пациента, а показатель локорегионар- ного контроля, по данным МРТ и ПЭТ-КТ, - у 58 (98,3%) пациентов. В табл. 5 представлен анализ частоты рецидивов, Таблица 5 Распределение пациентов по уровню биохимического контроля в зависимости от варианта рецидива после РПЭ Вариант рецидива после РПЭ Без признаков болезни Прогрессирование после СЛТ Всего больных абс. % абс. % абс. % Биохимический рецидив 22 88 3 12 25 100 Клинический рецидив 29 85,3 5 14,7 34 100 CLINICAL INVESTIGATIONS Время наблюдения относительно проведения СЛТ Динамика показателей ПСА после СЛТ. возникших в разный период после окончания СЛТ, в зависимости от варианта рецидива после РПЭ - клинического или биохимического. Из данных, представленных в табл. 5, видно, что величины показателей биохимического контроля и прогрессирования процесса одинаковы как у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ, так и у пациентов с клиническим рецидивом. Динамика показателей уровня ПСА в течение 3 лет после окончания СЛТ или СЛТ и ГТ в выделенной группе больных только с положительной динамикой уровня ПСА представлена на рисунке. В табл. 6 представлена динамика значений ПСА у 8 пациентов, у которых было выявлено прогрессирование заболевания. Таблица 6 Динамика значений ПСА (в нг/мл) при выявлении прогрессирования заболевания (8 пациентов) ПСА - дата определения Пациент № 1 № 2 № 3 № 4 № 5 № 6 № 7 № 8 Начало СЛТ 0,279 2,64 0,305 0,261 0,79 0,58 1,89 0,7 Окончание СЛТ 0,006 4,85 0,04 0,459 0,73 0,033 0,003 0,244 Через 1 мес 0,002 0,301 0,74 0,035 0,007 Через 6 мес 0,002 3,6 0,086 2,18 0,145 0,029 Через 12 мес 0,018 0,083 1,32 0,623 Через 18 мес 0,048 0,123 2 Через 24 мес 0,265 0,32 13,8 В данных табл. 6 показано, что динамика уровня ПСА у всех пациентов с прогрессированием не имеет определенной закономерности. У 7 пациентов было зафиксировано прогрессирование заболевания в виде отдаленного метастатического поражения лимфатических узлов, костей и у 1 больного выявлено локальное прогрессирование. Динамика уровня ПСА у всех пациентов разнообразна: у 2 пациентов прогрессивное увеличение маркера отмечено через 18 мес, у 3 - через 6 мес и у 3 не зафиксирован биохимический контроль. 4 пациента в данной группе получали ГТ. На основании анализа этой небольшой когорты пациентов можно сказать, что использование сочетанной ГТ позволяет достигнуть кратковременного биохимического контроля, но для получения статистически достоверных результатов необходимо проведение отдельного исследования. По окончании СЛТ была зафиксирована следующая токсичность: у 45 (76,2%) больных - острые лучевые повреждения мочевыводящих путей I степени, у 10 (16,9%) - II степени; у 36 (61%) больных- острые лучевые повреждения толстой кишки I степени, у 8 (13,6%) - II степени. Через 1 мес у подавляющего большинства больных жалобы были купированы противовоспалительной локальной терапией и только у 15 (27,8%) больных остались регрессирующие признаки токсичности мочевыводящих путей, которые полностью купировались в сроках до 36 мес после окончания СЛТ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Обсуждение В настоящий момент имеется достаточно большое число зарубежных публикаций, указывающих на то, что проведение СЛТ при рецидивах РПЖ после РПЭ приводит у части больных к полной регрессии рецидивной опухоли с длительной ремиссией и возможностью получить относительно удовлетворительные показатели общей, безрецидивной и опухолеспецифической выживаемости. Так, B. TrockM соавт. [13] в 2008 г. опубликовали результаты исследования, в котором провели ретроспективный анализ различных методов лечения 635 пациентов с выявленным биохимическим или клиническим рецидивом РПЖ после РПЭ. В исследовании пациенты были разделены на 3 группы. В 1-й группе больные получали ГТ, во 2-й группе подвергались СЛТ, в 3-й группе больным проводили комбинированное гормонально-лучевое лечение. Медиана наблюдения составила 6 лет. Исследование показало, что использование СЛТ у больных РПЖ после РПЭ приводит к троекратному увеличению показателей опухолеспецифической выживаемости (р < 0,001) по сравнению с больными, которым не проводилась ЛТ. Многофакторный анализ уточнил -увеличение показателей опухолеспецифической выживаемости наиболее выражено у пациентов с признаками агрессивного характера роста опухоли. К таким относятся период удвоения уровня ПСА менее 6 мес (р < 0,001) и значение Глисона 8-10 баллов (р < 0,001) [13]. S. Boorjian и соавт. [14] в 2009 г. проанализировали результаты лечения 2657 пациентов с выявленным биохимическим рецидивом после РПЭ, из которых 856 (32,3%) проводилась только СЛТ. Многофакторный анализ показал, что СЛТ достоверно уменьшает риск локо- регионарного прогрессирования (р < 0,001) и увеличивает показатели безрецидивной выживаемости (р < 0,0001) Данные публикации достоверно доказали необходимость использования СЛТ в лечении пациентов с рецидивами РПЖ после РПЭ. Однако вопросы начала СЛТ, величины СОД, объема ЛТ, использования комбинации с ГТ остаются открытыми. Заключение Пациенты с рецидивами РПЖ после РПЭ являются в настоящий момент одной из самых сложных когорт среди больных РПЖ в лечении, потому как недостаточно изучена данная проблема. Но постоянное появление новых сведений об этом специфическом опухолевом процессе, выявление факторов риска прогрессирования, появление новых диагностических возможностей, таких как МРТ, ПЭТ-КТ, совершенствование аппаратуры для дозиметрического планирования и проведения радиотерапии открывают перед онкологами новые возможные пути решения данной проблемы. В нашем исследовании полный курс СЛТ как монотерапии, так и в комбинации с ГТ завершили 59 пациентов с биохимическим (42,4%) или клиническим (57,6%) рецидивом после РПЭ. У большинства (86,2%) из них рецидив возник в сроки до 3 лет после РПЭ. Одновременную ГТ с СЛТ проводили у 34 (57,6%) пациентов. ПСА на момент начала СЛТ у 64,4% пациентов был ниже 1 нг/мл. При медиане наблюдения 48 (24-91) мес биохимический контроль составил 86,4%, локальный контроль достигнут у 98,3%. Этой когорте больных необходим индивидуальный подход с учетом всех факторов прогноза, что позволит повысить эффективность лечения у пациентов с рецидивами РПЖ после РПЭ. На рисунке в виде трех кривых представлена динамика уровня биохимического маркера: первая кривая (I) отображает динамику ПСА у пациентов, получавших только СЛТ, вторая (II), получавших СЛТ и ГТ, третья (III) полностью вся выборка пациентов, включавших только больных с положительной динамикой ПСА. Из данных рисунка следует, что максимальная скорость падения уровня ПСА отмечается за период в первые 6 нед, когда больные получают СЛТ. В течение последующих 6 мес уровень ПСА достигает максимально низкого. В дальнейшем уровень ПСА при получении полной ремиссии подвергается незначительным колебаниям. При комбинированной гормонально-лучевой терапии выраженное падение уровня ПСА происходит в период проведения СЛТ и уже к ее окончанию достигает наиболее низких величин, в то время как использование только радиотерапии в монорежиме позволяет достигнуть подобных результатов в последующие 6 мес после окончания СЛТ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

S. I Tkachev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

V. B Matveev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

Petr V. Bulychkin

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: pert_mma@mail.ru
Radiologist of the Radiology Department of the Research Institute of Clinical Oncology Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files