POSSIBILITIES OF THE CORRECTION OF ENDOGENOUS INTOXICATION DURING CHEMOTHERAPY IN GYNECOLOGICAL CANCER PATIENTS

Full Text

Лечение злокачественных опухолей женских половых органов, и в первую очередь - рака яичников, является одной из актуальных проблем в клинической онкологии. Рак яичников (РЯ) стабильно занимает 3-е место в структуре онкогенитальной патологии, уступая по частоте раку эндометрия и шейки матки. При этом по выявляемости в поздних стадиях и смертности от этого заболевания РЯ лидирует среди онкозаболеваний женской половой сферы, а смертность от РЯ превышает смертность от рака шейки матки и тела матки вместе взятых. Ежегодно в мире регистрируется около 225 тыс. больных РЯ. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, смертность при РЯ во всем мире составляет 55-65%. Летальность у данных больных после установления диагноза на первом году варьирует в интервале 35-40%. Высокая смертность женщин со злокачественными опухолями яичников связана с бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, приводящим к позднему обращению к врачу, а следовательно, и к выявляемости уже с распространенными стадиями онкологического процесса (до 70%). Рак шейки матки (РШМ) составляет около 9% среди всех злокачественных новообразований у женщин: ежегодно в мире регистрируется 529,4 тыс. больных РШМ и 274,9 тыс. умерших от этого заболевания. Наибольшее распространение РШМ отмечено в развивающихся странах, на которые приходится 78% случаев, а его доля достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин. Настораживает прирост заболеваемости РШМ в России (с 12,4 на 100 тыс. женского населения в 1989 г. до 14,3 на 100 тыс. в 2010 г., т. е. на 15,3%), в то время как в странах Запада, где проводится массовый скрининг, позволяющий диагностировать предраковые состояния и ранние формы рака, показатели заболеваемости (и смертности) за последнее десятилетие значительно снизились [1, 2]. Запущенность онкологического процесса как при РЯ, так и при РШМ, естественно, ведет к низкой эффективности лечения, так как больные с III и IV стадиями заболевания в большинстве своем неоперабельны. Для создания условий выполнения радикального объема операции таким больным проводится неоадъювантная химиотерапия, которая способствует регрессии опухоли. Вместе с тем необходимо отметить, что зачастую возможности консервативного противоопухолевого лечения при наличии опухолевой интоксикации ограничены, это связано с высокой токсичностью и выраженностью метаболических нарушений на уровне целостного организма [3, 4]. Концепция эндогенной интоксикации получила в настоящее время широкое признание клиницистов, поскольку эндотоксикоз является одним из наиболее значимых факторов развития полиорганной и полисистемной недостаточности и определяет в конечном итоге течение и исход заболевания [5, 6]. Развитию эндогенной интоксикации противостоит совместная деятельность ряда систем: иммунной, печеночной (ферментные микросомальные и немикросомальные системы), экскреторной (почечная и внепочечная элиминация - пищеварительный тракт, органы дыхания, покровы тела и др.). Наличие эндогенной интоксикации у онкологических больных, обусловленное усилением катаболических процессов, активацией протеолиза, накоплением продуктов окисления биомолекул на фоне нарушения процессов детоксикации и экскреции, требует использования различных методов коррекции [7, 8]. Не только опухолевый процесс, но и применяемые лечебные мероприятия (оперативное вмешательство, лучевое лечение и химиотерапия) вносят дисбаланс в систему естественной детоксикации организма у онкологических больных. При этом возможность проведения известных методов противоопухолевого лечения зачастую ограничена в силу нарастания эндогенной интоксикации. Все это влечет за собой целый ряд негативных моментов, таких как осложнения в послеоперационном периоде, удлинение периода восстановления (выздоровления), снижение показателей качества жизни и пр. Необходимость изыскания новых методов снижения эндотоксикоза и разработки более эффективных способов лечения онкопатологии не вызывает сомнения. В последние десятилетия в комплексе интенсивной терапии при различных заболеваниях широко применяются методы экстракорпорального очищения крови, такие как гемосорбция, лимфосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, гемаферез, гемофильтрация, гипербарическая оксигенация, ксеноперфузия, ультрафиолетовое и лазерное облучение крови, электрохимическое окисление [9, 10]. Основные эффекты фильтрационной терапии заключаются в детоксикации, иммуно- и реокоррекции. Детоксикационное воздействие фильтрационной терапии обусловлено непосредственным удалением из кровеносного русла токсических субстанций; дренированием из межклеточного и клеточного пространства токсинов экзо- и эндогенного происхождения; деблокированием физиологических систем детоксикации. Реокорригирующий эффект реализуется путем удаления фибриногена и других циркулирующих в системном кровотоке факторов свертывания, глобулинов, парапротеинов, что приводит к снижению динамической вязкости крови. Иммунокорригирующее воздействие достигается несколькими механизмами: удалением из кровеносного русла антигенов и аутоантител, а также антител, блокирующих функциональные структуры иммунной системы; «разгрузкой» специфических механизмов; оптимизацией активности моноцитарно-макрофагальной системы; активацией неспецифической резистентности организма, обеспечивающей инициацию продукции лизоцима, комплемента, повышение бактерицидной активности и функциональной активности фагоцитарной системы [11]. Уникальные свойства биосубстратов, которые изучены еще не полностью, а значит, и их функции не используются в полном объеме, привлекают внимание онкологов. Известна способность биосубстратов к связыванию химиопрепаратов, что способствует их более эффективному воздействию на опухолевые очаги. В этой связи интерес представляют не только экстракорпоральные методы детоксикации, но и экстракорпоральные методы химиотерапии, позволяющие совмещать химиопрепараты с биосубстратами, которые становятся носителями противоопухолевых агентов. Экстракорпоральные манипуляции с биологическими жидкостями позволяют разносторонне влиять на организм больного. Показана клиническая эффективность использования аутологичных биологических жидкостей и включения методов эфферентной терапии при проведении химиотерапевтического лечения [12-15]. Бесспорно, применение данных методов целесообразно назначать с учетом степени эндотоксемии и возможностей естественных путей детоксикации. Степень выраженности метаболических нарушений позволяет судить о тяжести основного заболевания и прогнозировать до некоторой степени его исход. Целью настоящего исследования явилась оценка состояния синдрома эндотоксикоза у онкогинекогологических больных с различной локализацией опухолевого процесса при использовании некоторых видов химиотерапии (аутогемохимиоиммунотерапия, неоадъювантная внутрибрюшинная химиотерапия на белковом концентрате асцитической жидкости и неоадъювантная полихимиотерапия с предварительным плазмаферезом). Материал и методы Показатели эндогенной интоксикации исследованы в крови у 102 онкогинекологических больных: 86 больных раком яичников (РЯ) I-IV стадии и 16 больных раком шейки матки (РШМ) III-IV стадии. Возраст больных колебался в интервале 32-76 лет. Все больные проходили лечение и мониторирование в стационаре ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России (РНИОИ) в 2003-2014 гг. Одновременно были обследованы 20 относительно здоровых женщин без онкопатологии, сопоставимых по возрасту с обследованными больными (группа доноров). Для оценки общетоксического воздействия химиотерапии на организм больного мы проанализировали результаты исследования показателей эндогенной интоксикации после проведения трех различных видов химиотерапии, клинически эффективно применяемых в РНИОИ при лечении онкогинекологических заболеваний: аутогемохимиоиммунотерапии (АГХИТ) с использованием рекомбинантных цитокинов (ронколейкина, реаферона) в дозе 4 млн МЕ; неоадъювантной внутрибрюшинной химиотерапии на белковом концентрате асцитической жидкости (ВБХАТ), полученном после фильтрационной детоксикации экссудата, с инкубацией с химиопрепаратами по схеме САР; неоадъювантной полихимиотерапии по схеме САР с предварительным плазмаферезом. Для оценки уровня эндогенной интоксикации у онкогинекологических больных исследовали содержание молекул средней массы (МСМ) и функциональные свойства альбумина. Содержание МСМ в плазме крови определяли по модифицированному методу Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой (1984 г.) при двух длинах волн - 254 и 280 нм (МСМ254 и МСМ280). Общую концентрацию альбумина (ОКА) определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум (Санкт-Петербург). Эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), т. е. его транспортную функцию, определяли модифицированным методом с использованием индикатора конго красного. Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина - ССА), соответствующую отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей, оценивали по отношению ЭКА/ОКА, умноженному на 100%. Баланс между накоплением в плазме крови и связыванием токсических лигандов оценивали с помощью коэффициента интоксикации (КИ), который рассчитывали по формуле: КИ = (МСМ254/ЭКА)•1000 [16]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statistika 6.0. Для проверки гипотезы о соответствии распределения полученных вариантов нормальному распределению использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Для оценки уровня значимости различий использовали t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05-0,001, а при 0,1 > p > 0,05 - на уровне тенденции к статистической значимости. Результаты Данные, полученные в процессе проведения АГХИТ больным с рецидивами РШМ, представлены в табл. 1. Показатели эндогенной интоксикации исследовали у больных с рецидивами РШМ до начала АГХИТ и через 6 нед после проведения 1-го курса (при поступлении больной в отделение для проведения 2-го курса АГХИТ). Перед проведением АГХИТ в крови больных раком шейки матки выявлена тенденция к снижению ОКА на 7,1%, снижение ЭКА на 33,3% и ССА на 27,7% по сравнению с донорами. Уровень эндотоксинов был повышен на 24,7% (МСМ254) и 51,5% (МСМ280), а КИ, характеризующий как состояние связывающих центров альбумина, так и количество циркулирующих токсинов в крови, повысился на 90,5%. При анализе результатов биохимического обследования больных РШМ разделили на две подгруппы в зависимости от клинической эффективности химиотерапии. В первую подгруппу вошли 9 больных с регрессией опухоли на 50-80%, во вторую - 7 больных со стабилизацией процесса. У больных с выраженным клиническим эффектом от проведения АГХИТ она сопровождалась значительно более высокими значениями ЭКА и ССА (на 71,1 и 79,7%) и существенным снижением КИ (на 43,4%) по сравнению с данными по подгруппе больных, у которых в результате проведения АГХИТ удалось достичь лишь стабилизации процесса. Результаты, полученные при изучении влияния внутрибрюшинной химиотерапии рака яичников на белковом концентрате асцитической жидкости, полученном путем аппаратной фильтрационной детоксикации экссудата, представлены в табл. 2. Больные с асцитной формой рака яичников были разделены на две группы: 14 больных основной группы (внутрибрюшинное введение цитостатиков по схеме САР на концентрате асцитической жидкости) и 10 больных контрольной группы, которым проводилось внутрибрюшинное введение цитостатиков на физиологическом растворе. Показатели эндогенной интоксикации у больных оценивали до начала химиотерапевтического исследования (фон) и через месяц после 1-го курса химиотерапии (при поступлении больных в отделение для проведения 2-го курса химиотерапии). Перед началом ВБХАТ у больных асцитной формой рака яичников обнаружено статистически значимое снижение показателей, отражающих функциональное состояние молекулы альбумина: ОКА - на 22,1%, ЭКА - на 60,1% и ССА - на 51,7% относительно средних значений по группе доноров. Небелковая составляющая молекул средней массы (МСМ254) увеличена на 40,7%, уровень среднемолекулярных пептидов (МСМ280) - на 22,7%, что нашло отражение в почти пятикратном увеличении коэффициента интоксикации (см. табл. 2). После 1-го курса химиотерапии ЭКА и ССА в основной группе были на 31,1 и 74,4% соответственно выше значений в контрольной группе. Уровень МСМ снизился после 1-го курса химиотерапии у больных обеих групп. В основной группе снижение относительно значений до начала лечения составило 27,9% для МСМ254 и 34,1% для МСМ280, а в контрольной группе значимое снижение на 23,7% отмечено лишь для МСМ254. Обращает на себя внимание более высокая доля пептидной составляющей пула МСМ280 у больных контрольной группы по сравнению с показателем у больных основной группы. Представляется особенно важным, что в основной группе проведение 1-го курса химиотерапии на белковом концентрате привело к снижению на 58,9% коэффициента интоксикации по сравнению с фоновым значением. В контрольной группе снижение КИ относительно фона составило лишь 38,9% (см. табл. 2). Таким образом, положительный эффект проведения 1-го курса химиотерапии на белковом концентрате выражался в более низком уровне эндогенной интоксикации - КИ был статистически значимо ниже (на 32,7%) по сравнению с показателем контрольной группы. В исследование был включен еще один эфферентный метод фильтрационной детоксикации - лечебный плазмаферез (ПА). Больным распространенным раком яичников основной группы (32 человека) до полихимиотерапии (ПХТ) проводили плазмаферез, в контрольной группе (30 больных) выполняли ПХТ без предварительного ПА. Показатели эндогенной интоксикации определяли до начала лечения, после плазмафереза и через 1 мес после 1-го курса ПХТ (перед 2-м курсом противоопухолевого лечения). До начала лечения у больных раком яичников отмечены негативные изменения показателей, характеризующих как функциональное состояние молекулы альбумина, так и уровень эндотоксинов, по сравнению с их значениями у доноров (табл. 3). Так, в обеих группах (основной и контрольной) наблюдалось статистически значимое снижение ОКА - на 14,5 и 19,7%, ЭКА - на 46,7 и 47,5%, и ССА - на 41,6 и 36% соответственно. При этом отмечалось накопление токсинов: в основной группе содержание МСМ254 увеличилось на 23,4%, МСМ280 - на 89,2%, а в контрольной группе МСМ254 - на 31,1%, МСМ280 - на 116,7%. Снижение функциональной активности молекулы альбумина и накопление эндотоксинов привело к значительному повышению КИ: в основной группе на 182% и в контрольной группе на 147% относительно показателей группы доноров. Применение лечебного плазмафереза до ПХТ привело к нормализации уровня эндотоксинов в плазме крови больных распространенным РЯ и как следствие - к достоверному снижению КИ на 29,8% по сравнению с фоновым значением. В то же время нами отмечено снижение эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности соответственно на 30,4 и 20,7%. Через месяц после ПХТ у больных контрольной группы значения показателей функционального состояния альбумина оказались на уровне фоновых величин и значимо отличались от нормативных показателей (p < 0,001-0,01), а уровень МСМ снижался незначительно. В отличие от контрольной группы у больных основной группы через месяц после комплексного воздействия отмечена нормализация уровня МСМ и общей концентрации альбумина. ЭКА возросла относительно фоновых величин на 30,7%, что закономерно отразилось на увеличении ССА. Ее величина была значимо выше (на 12,1%; p < 0,01), чем в контрольной группе, и оказалась лишь на 25,1% ниже по сравнению с показателем группы доноров. Положительная динамика отмечена и для коэффициента интоксикации - наблюдалось его снижение на 41,3% по сравнению с предыдущими значениями и более чем двухкратное относительно исходных данных. При этом его величина была на 42,5% ниже, чем в контрольной группе на данном этапе мониторинга (см. табл. 3). Обсуждение Нами изучены некоторые аспекты использования фильтрационной детоксикации биологических жидкостей организма при проведении неоадъювантной химиотерапии у больных раком яичников, а также результаты применения аутокрови как среды для цитостатиков и иммунопротекторов у больных раком шейки матки. Показано, что течение онкологического заболевания у больных раком яичников III-IV стадий более чем в 75% случаев сопровождается развитием опухолевой интоксикации [17]. В этой связи оправданным является выполнение детоксикационных мероприятий до проведения химиотерапии. Для снятия интоксикационной напряженности у онкологических больных в нашем институте предложено включение фильтрационной детоксикации в схему противоопухолевого лечения [14, 18]. При включении лечебного плазмафереза в комплексное лечение больных РЯ имело место статистически значимое снижение содержания в крови эндотоксинов, о чем свидетельствовало уменьшение концентрации МСМ почти на 40%. Но при этом наблюдалось снижение эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности, что, по всей видимости, было обусловлено плазмаэкскрецией. Однако мы не склонны считать данный факт негативным, поскольку, по данным литературы, процедуры плазмафереза позволяют уменьшить содержание как водорастворимых токсинов плазмы крови, так и гидрофобных, связанных с молекулой альбумина [19]. Несмотря на отмеченное снижение связывающей способности альбумина, проведение плазмафереза приводило к снижению коэффициента интоксикации на 30%. Эффективность использования плазмафереза при проведении неоадъювантной химиотерапии подтверждалась выраженным снижением коэффициента интоксикации (вплоть до его полной нормализации у большей части больных) через месяц после курса химиотерапии, чего не наблюдалось в контрольной группе больных РЯ. Применение лечебного плазмафереза перед неоадъювантной ПХТ в условиях развития опухолевой интоксикации на фоне снижения общей реактивности организма и нестабильности гомеостаза, предполагающих возможность развития органных и системных нарушений при проведении противоопухолевой терапии, способствует оптимизации состояния общей реактивности организма, обеспечивая компенсацию эндогенной интоксикации и стабильность гомеостаза. Это позволяет предупредить развитие органной и системной дисфункции при проведении противоопухолевой терапии, сохранить дозовую интенсивность химиотерапии у больных с высоким риском осложнений, обеспечить реализацию адекватного противоопухолевого лечения у соматически тяжелых больных [15]. Таким образом, согласно полученным данным, проведение больным РЯ плазмафереза перед неоадъювантной полихимиотерапией препятствует усугублению эндотоксикоза в отличие от только химиотерапевтического воздействия. Другим способом, предотвращающим возможное усиление эндогенной интоксикации в результате химиотерапевтического воздействия, является использование аутологичных жидкостей больного в качестве среды, на которой происходит введение химиопрепаратов. В нашем институте предложено включение в схему противоопухолевого лечения фильтрационной детоксикации биологических жидкостей организма, в частности, асцитической жидкости у больных РЯ с последующим ее использованием в качестве носителя химиопрепаратов [20]. Проведенное нами изучение показателей эндогенной интоксикации показало, что применение внутрибрюшинной химиотерапии РЯ на белковом концентрате, получаемом фильтрационной детоксикацией асцитической жидкости, способствует более выраженному снижению уровня эндотоксикоза, что обусловлено значимо большей связывающей способностью альбумина и более низким содержанием МСМ по сравнению с показателями при стандартной внутрибрюшинной химиотерапии. Интересные данные были получены при проведении больным с рецидивами рака шейки матки химиоиммунотерапии с использованием аутокрови. Удалось выявить взаимосвязь между эффективностью лечения и уровнем эндогенной интоксикации. У больных с регрессией опухоли коэффициент интоксикации был статистически значимо ниже, чем у больных со стабилизацией процесса, исключительно благодаря сохранению высокой связывающей способности альбумина. При этом уровень эндотоксинов в обеих изучаемых подгруппах был достаточно высоким. Поскольку в подгруппе больных со стабилизацией процесса происходит дальнейшее снижение функциональной активности альбумина и сохраняется высокое содержание МСМ, то мы полагаем, что данные изменения являются результатом загрузки альбумина токсическими продуктами. В подгруппе больных с регрессией опухоли после АГХИТ показатели функциональной активности альбумина, наоборот, изменяются в сторону нормализации. Наблюдаемый при этом высокий уровень среднемолекулярных продуктов, по-видимому, отражает интенсивный распад опухолевых масс. Таким образом, согласно полученным данным, аутогемохимиоиммунотерапия с включением ронколейкина и реаферона нивелирует токсическое влияние цитостатиков путем восстановления функциональной активности молекулы альбумина. Заключение Результаты проведенного исследования свидетельствуют о пролонгированном детоксикационном эффекте фильтрационной детоксикации биологических жидкостей организма при ее применении как в комплексе сопроводительной терапии онкогинекологических больных, так и для получения белкового концентрата в качестве носителя химиопрепаратов при ВБХАТ. Использование биологических жидкостей как среды для цитостатиков и иммунопротекторов позволяет снижать напряженность при синдроме эндотоксикоза у онкогинекологических больных. При всех трех вариантах химиотерапии разными путями удалось снизить побочные эффекты цитостатиков. В данной работе предпринята попытка продемонстрировать универсальные возможности биосубстратов на примере только нескольких видов экстракорпоральных методов терапии (фильтрация биологических жидкостей, биологическая матрица для цитостатиков). Кроме того, показано, что аутологичность биологических субстратов не наносит вред организму онкологического больного, а наоборот, способствует «сглаживанию» токсических проявлений противоопухолевого лечения. Полагаем, что использование аутологичных сред организма в комплексе лечебных противоопухолевых мероприятий расширяет спектр противоопухолевых воздействий и открывает перед онкологами новые возможности для преодоления опухолевой болезни.

About the authors

G. A Nerodo

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

I. A Goroshinskaja

Rostov Research Oncological Institute

Email: iagor17@mail.ru
Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

I. V Neskubina

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

L. A Nemashkalova

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

E. V Shalashnaja

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

N. D Ushakova

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

V. F.P Nikitina

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

A. P Men’shenina

Rostov Research Oncological Institute

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

References

Supplementary files