Fertility problems in patients with germ cell tumors

Full Text

Этиопатогенез герминогенных опухолей (ГО) ГО - тератома, семинома, несеминома, дисгер- минома, опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома, хорионкарцинома и др. развиваются у лиц обоего пола в детском и подростковом возрасте. Так как эти опухоли могут быть и доброкачественными, частота их значительно выше в связи с регистрацией только злокачественных вариантов заболевания в форме № 90/У. ГО в 23 раза чаще встречаются у девочек, чем у мальчиков. Смертность среди девочек в 3 раза выше, чем среди мальчиков. После 14 лет летальность среди лиц мужского пола становится выше, что обусловлено увеличением частоты опухолей яичка у мальчиков подросткового возраста [1]. Опухоли из герминогенных клеток яичников составляют 2-5% всех случаев опухолей яичников [2, 3]. У детей и подростков моложе 15 лет частота ГО, в том числе и экстрагонадной локализации, выше. ГО крестцово-копчиковой локализации составляют 40% от всех ГО у детей младшего возраста и 81% от всех экстрагонадных поражений. Крестцово-копчиковые опухоли могут быть диагностированы антенатально при ультразвуковом исследовании плода, однако средний возраст, в котором устанавливается диагноз опухоли с метастатическим поражением, 22 мес [4]. обзор литературы Злокачественные новообразования этой гистологической принадлежности, как правило, возникают у лиц молодого возраста, средний возраст пациентов составляет 19 лет. Описаны казуистические случаи развития опухолей у женщин в постменопаузе. ГО отличаются высокой чувствительностью к системной химиотерапии и хорошей излечиваемостью [5]. Опухоли яичка являются относительно редкими новообразованиями: у новорожденных это преимущественно тератомы и опухоли из клеток желточного мешка, ближе к пубертатному возрасту появляются семиномы и несеминомы. Доля ГО в структуре онкологической заболеваемости у мужчин всех возрастных групп лишь немногим превышает 1%. Тем не менее у мужчин молодого возраста именно эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологической патологией, до 60% от всех новообразований, но и основной причиной онкологической смертности [6, 7]. Гормональные факторы играют существенную роль в этиологии ГО. В настоящее время еще не до конца выяснен вопрос о связи между заболеваемостью опухолями яичника и приемом противозачаточных средств или экзогенным применением эстрогенов [8]. Зависимость развития ГО у девочек и женщин может быть проиллюстрирована таким примером, как манифестации опухоли желточного мешка вульвы в 16 случаях в период беременности. У одной пациентки опухоль диагностирована во время первой беременности, и даже после проведенной химиотерапии рецидив произошел во время второй беременности, летальной исход наступил через 31 мес после начала терапии [9]. Семейные случаи заболевания не столь часты, как при раке молочной железы. ГО яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки. Гонадобластома из ГО яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки. Жалобы на нарушение полового созревания были у 59 (13,63%) из 433 детей с опухолями яичников: преждевременное половое созревание отмечено у 29 (6,70%), задержка полового развития - у 30 (6,93%) девочек. Преждевременное половое развитие более характерно для больных с опухолями стромы и полового тяжа (23 пациентки - 79,31%), а задержка полового развития - для детей с ГО яичников (19-63,33%) и гонадобла- стомой (9-30,01%). Средний возраст детей с дисгер- миномой 11,24 ± 0,29 года, что выше по сравнению с другими ГО [10]. По крайней мере, 90% тестикулярных опухолей относятся к группе ГО, которые классифицируются в соответствии с классификацией ВОЗ-2004. Представители белой расы, живущие в западных промышленно развитых странах, имеют самые высокие показатели заболеваемости. Известные факторы риска крипторхизм, контралатеральная ГО, атрофия яичек, семейная ассоциация, травмы, социально-экономический статус семьи, факторы окружающей среды и профессиональные воздействия вредных условий труда родителей и т.п. фигурируют в перечне факторов, предрасполагающих к развитию ГО [11, 12]. Наличие специфических изменений генома MAPK15 (ERK8; ERK7), р73; уровней экспрессии микро-РНК, таких как микро-РНК-17 /микро-РНК-106Ь, MIR-302a или микро-РНК-371 -373; повышенные уровни MDM2 и цитоплазматической транслокации р21; активация/ PI3K/PAKT PDGFRP пути, не только ассоциируются с различными вариантами ГО, но и влияют на резистентность опухоли к химиотерапии [13-15]. Морфология ГО хорошо известна патологоанатомам. Есть, однако, некоторые малоизвестные редкие объекты, такие как анапластический тип spermatocytic seminoma. В группе nonseminomatous ГО появляются злокачественные опухоли соматического типа (карциномы, саркомы), возникающие из тератом. Опухоли семенного канатика составляют 1,6-6% тестикулярных опухолей у взрослых и чаще встречаются у детей. Мало что известно об эпидемиологии, гистогенезе и возможной этиологии опухолей, которые происходят из клеток Лейдига, Сертоли и некоторых других [16]. Учитывая первичную локализацию опухоли в органах репродуктивной системы, пациенты с ГО имеют более высокий риск развития инфертильно- сти вследствие локального воздействия опухолевых клеток; токсического повреждения тканей под воздействием полихимиотерапии и облучения, чем пациенты со злокачественными новообразованиями иной гистологической принадлежности. Парадигма изучения фертильности пациентов, излеченных от ГО: • исходное состояние органов репродуктивной системы; • влияние опухоли на функционирование парного органа (яичника, яичка); • токсическое воздействие полихимиотерапии, лучевой терапии; эффективность ^ ^ обратимость токсических эффектов; • возможность рождения здорового потомства. Оценка фертильности до лечения В ряде исследований показано, что у больных ГО яичка до начала лечения с высокой частотой диагностируются олиго- или азооспермия. После орхифуникулэктомии частота азооспермии составляет 10-15%, а олигоспермия различной степени наблюдается в 50% случаев [17, 18]. У 30% больных определяется повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которое отражает более длительные нарушения в сперматогенезе. Предполагается, что причинами этих нарушений могут быть как сама опухоль яичка, особенно при наличии отдаленных метастазов, так и выполнение односторонней орхифуникулэктомии, которая значительно уменьшает сперматогенез. Человеческий хорионический гонадотропин (ХГ), продуцируемый опухолью яичка, часто сопровождается повышением уровня эстрадиола, который сильно подавляет сперматогенез. Если показатель ФСГ в пределах нормы, особенно у пациентов с нормальным уровнем ХГ, можно ожидать нормализации сперматогенеза после успешного лечения самой опухоли [19]. Если азооспермия сочетается с высокой концентрацией ФСГ, риск полной потери фертильности очень высок и не зависит от дальнейшего лечения [20]. У пациентов с другими солидными опухолями при исследовании материалов открытых биопсий те- стикул также обнаружены нарушения сперматогенеза. По мнению некоторых исследователей, причинами нарушения сперматогенеза при злокачественных заболеваниях могут быть наличие исходных дефектов в зародышевых клетках, местные и системные эффекты опухоли, а также изменения эндокринной и иммунной систем. Другие авторы считают, что найденные изменения связаны с увеличением содержания провоспалительных цитокинов в ответ на стресс ребенка в связи с опухолевым заболеванием [21]. Кроме нарушений сперматогенеза, у пациентов с ГО отмечается дисфункция клеток Лейдига, причем и в контралатеральном яичке [22]. Возможное значение в развитии нарушений сперматогенеза играют процессы эпигенетического характера, индуцируемые химиотерапией: модификация хроматина, метилирование ДНК. Закрепление аномальных эпигенетических программ в гаметах способствует наследованию нестабильности генома в последующих поколениях в рамках трансгенерационной передачи воздействий окружающей среды на организм мужчины. Эпигенетические события в яичках только начали изучать, целью этих исследований является поддержание мужского здоровья и профилактика передачи потомству болезней отца [23]. Для оценки фертильности у девочек и женщин до операции, помимо проведения рутинных тестов гормонального тестирования, клинического обследования, визуализации состояния органов репродуктивной системы (УЗИ, КТ), следует выполнять кариоти- пирование для исключения генетических синдромов Сваера, Шершевского-Тернера и др. [24]. Гонадобластома существенно влияет на тактику оперативного лечения - удаление второй гонады, даже если она не поражена опухолью. В редких случаях можно ограничиться только удалением опухоли, но это при условии нормального кариотипа и нормальном половом развитии больной. Средний возраст детей с гонадобластомой составил 10,81 ± 0,78 года. Заместительная гормонотерапия имеет благоприятные психологические последствия и значительно улучшает качество жизни пациенток. После окончания лечения больных с ГО в большинстве случаев развитие вторичных половых признаков восстанавливается [25, 26]. Влияние терапии на репродуктивную функцию Сперматогенез у человека длится около 12 нед, начиная с появления сперматогоний типа А, которые за счет быстрого деления обеспечивают большое число сперматозоидов типа В. Большинство противоопухолевых препаратов и лучевая терапия воздействуют на пролиферирующие клетки спермы, но могут также уменьшать количество незрелых клеток. При химиотерапии качество спермы сильно ухудшается из-за разрушения сперматогоний, которые отвечают за функциональность и развитие сперматозоидов. В зависимости от степени уменьшения их числа после цитотоксического лечения снижение сперматогенеза может быть продолжительным или необратимым [27, 28]. Базисной терапией ГО являются препараты это- пазид, ифосфамид, платина. В зависимости от комбинации препаратов, включения блеомицина выделяют два основных протокола - BEP и VIP. Стандартная химиотерапия (4 цикла химиотерапии с включением цисплатина) обычно не приводит к развитию длительного снижения сперматогенеза, однако у большинства пациентов наблюдается азоо- или олигоспермия в течение 10-14 мес после лечения. При использовании высоких доз ифосфамида и/или literature review цисплатина риск стойкой или длительной олиго- и азооспермии возрастает. У молодых пациентов половая функция может восстановиться в течение нескольких лет после химиотерапии с использованием высоких доз цисплатина [29]. Химиотерапия, например режим ВЕР, сама по себе может вызывать нарушение или даже необратимое прекращение нормальной функции яичников, но у большинства выздоровевших пациенток в перспективе может быть нормальная менструальная и репродуктивная функция. В большинстве исследований показано, что у 60-80% пациенток, перенесших одностороннюю сальпингоовариоэктомию и 3-4 курса цисплатинсодержащей химиотерапии, восстановился нормальный менструальный цикл [30]. При сравнении токсичности основных протоколов полихимиотерапии, в том числе в ходе проведения рандомизированных исследований, установлена эквивалентная эффективность и меньшая токсичность режима ВЕР у пациентов среднего и высокого риска с несеминомными ГО половых органов [31]. Но токсичность блеомицина в отношении легких может влиять на выбор протокола. Кумулятивная доза используемых цитотоксических препаратов, суммарная доза и поля облучения определяют степень повреждения сперматогенеза. Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфа- мид) оказывают выраженное повреждающее действие на зародышевые клетки. Ингибиторы топоизо- меразы, блеомицин и винкалкалоиды при использовании в стандартных дозах менее токсичны в отношении сперматогенеза. Как показывает клиническая практика, требуется от 6 до 12 мес после окончания стандартной химиотерапии и лучевой терапии, прежде чем произойдет улучшение качества и увеличение количества спермы. Облучение гонад в дозе более 8-10 Гр обычно ведет к стойкой азооспермии. Возраст пациентов и показатель ФСГ до лечения являются более важными факторами, чем вид и продолжительность химиотерапии и определяют состояние сперматогенеза [32, 33]. При использовании современных защитных технических устройств лучевой терапии оставшееся яичко получает менее 50 мГр при облучении пахово-подвздошных лимфоузлов при семиноме. Сперматогенез значительно снижается у многих больных в течение 1-го года после лечения, но у большинства молодых пациентов фертильность восстанавливается до первоначальной в течение 2-3 лет после облучения. В случае облучения только парааортальной зоны восстановление сперматогенеза происходит быстрее, если доза облучения гонад была менее 20 мГр [34]. Во время радикальной двусторонней забрюшин- ной лимфаденэктомиии возможно повреждение симпатических нервных волокон, ответственных за регуляцию эякуляции. Это приводит к развитию ретроградной эякуляции, когда сперма забрасывается в мочевой пузырь, и потере фертильности [35]. Усовершенствование техники забрюшинной лимфаденэкто- миии, в первую очередь выполнение односторонних или нервосберегающих операций, сохраняет эякуля- ционную функцию у 70-90% больных. Подобные методики выполнения забрюшинной лимфаденэктоми- ии должны быть внедрены повсеместно, в том числе и при выполнении операции после проведенной химиотерапии. Снижение эякуляционной функции после за- обзор литературы брюшинной лимфаденэктомиии может наблюдаться в случае применения симпатомиметиков [36]. Риск стойкой олиго- и азооспермии возрастает, если химиотерапия сочеталась с лучевой терапией. Вероятность стать отцом может также снижаться на длительное время или становится невозможной вообще, если после забрюшинной лимфаденэктомиии развивается ретроградная эякуляция. После выполнения забрюшинной лимфаденэктомиии необходимо оценить сохранность эякуляции [37]. По прошествии 2 лет и более после орхифуникул- эктомии по поводу ГО яичка отмечается значительное улучшение качества спермы по сравнению с периодом сразу же после орхифуникулэктомии. Тем не менее пациенты с очень высоким показателем ФСГ до лечения сохраняют олиго- или азооспермию [38]. Появление эффективной химиотерапии позволило отказаться от калечащих операций и выполнять, даже в ущерб радикальности, одностороннюю ова- риоэктомию, тем самым сохраняя возможность деторождения. Химиотерапия, например режим ВЕР, сама по себе может вызывать нарушение или даже необратимое прекращение нормальной функции яичников, но большинство выздоровевших пациенток могут в перспективе иметь нормальную менструальную и репродуктивную функцию[39]. Большинство исследований показывают, что 6080% пациенток, перенесших одностороннюю саль- пингоовариоэктомию и 3-4 курса цисплатинсодержа- щей химиотерапии, вернулись к своему нормальному менструальному циклу. Многие из них в дальнейшем имели успешно протекавшую беременность, разрешившуюся рождением здоровых детей [40]. Достоверно значимого превышения частоты рождения детей с аномалиями развития у лиц, пролеченных в детстве по поводу ГО, не выявлено, хотя отмечается некоторое возрастание врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у потомства [41]. Такие факторы, как старшая возрастная группа на момент начала лечения, расширенный объем первичного хирургического вмешательства, высокая кумулятивная доза химиопрепаратов, большая продолжительность химиотерапии, оказывают неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию [42]. Основополагающим в отношении сохранения репродуктивной функции является отказ от нецелесообразной двусторонней сальпингоовариоэктомии и гистерэктомии у молодых женщин с ГО, выполнение которых до сих пор является стандартным подходом во многих клиниках [43]. В настоящее время более 65 онкологических центров изучают влияние лекарственной токсичности на репродуктивную функцию реконвалесцентов и их потомков[44]. Банк спермы и искусственное оплодотворение Несмотря на то что более половины излеченных больных ГО могут иметь детей без профессиональной помощи, примерно 25% из них потребуется помощь в осуществлении оплодотворения [45]. Возможность забора спермы до лечения является большой психологической поддержкой для подростков и молодых людей с впервые установленным диагнозом опухоли яичка. Для этого может быть использована замороженная до начала лечения сперма. Это диктует необходимость развития сети биобанков в регионах [46]. Нуждается в дальнейшем развитии программа по криконсервированию яйцеклеток до начала комплексной противоопухолевой терапии. Заключение За последние годы достигнут значительный прогресс в понимании генетической предрасположенности к ГО на основе результатов крупных геномных исследований ассоциации. Опухоли зародышевых клеток очень чувствительны к лучевой и химиотерапии и, следовательно, пациенты имеют хорошие шансы на выздоровление. Поскольку опухоли встречаются в основном у подростков и лиц молодого возраста, сохранение репродуктивной функции, обеспечение качества жизни после лечения и поздние эффекты являются не менее важными проблемами, чем достижение ремиссии [47]. ГО, успешно излеченные у детей и подростков, выполненные с сохранением контралатерального парного органа репродуктивной системы (яичники, яички), матки позволяют большинству пациентов иметь здоровое потомство. Проведение хирургического и химиотерапевтического лечения может положительно влиять на восстановление сперматогенеза в сохраненном контралатеральном яичке. Если пациент в дальнейшем не исключает отцовство, то рекомендуется до начала химиотерапии определить уровень тестостерона, ФСГ, ЛГ, выполнить спермограмму и заморозку спермы. У пациентов более старшего возраста, подростков и молодых людей целесообразно оценить предыдущий сексуальный опыт. Девочкам также показано проведение гормонального скрининга, обследование органов репродуктивной системы ультразвуковыми методами, фиксирование яичников выше зоны облучения в случае безальтернативности лучевой терапии. Методология диспансерного наблюдения за ре- конвалесцентами ГО в отношении сохранения фертильности, оценки поздних эффектов противоопухолевой терапии в настоящее время окончательно не сформирована. Дальнейшее изучение патогенеза поражения гонад при ГО позволит дифференцированно подходить к выбору терапевтической тактики. Использование рациональной полихимиотерапии, органосохраняющей хирургической тактики, диспансерного наблюдения позволит обеспечить сохранение репродуктивной функции пациентам с ГО. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Elena V. Zhukovskaya

Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev

Email: elena_zhukovskay@mail.ru
MD, PhD, DSc, Prof., Head of the Department of the research of remote effects of antitumor therapy of the Treatment and rehabilitation Center «Russkoe pole» of the Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev Moscow, 117997, Russian Federation

References

Supplementary files