FACTORS DETERMINING THE SUCCESSFUL PERFORMANCE OF CYTOREDUCTIVE OPERATIONS IN OVARIAN CANCER PATIENTS

Full Text

Выполнение оптимальной циторедукции у больных раком яичников является главной целью хирургического лечения и основным фактором прогноза заболевания [1]. Однако часто это требует выполнения расширенных комбинированных вмешательств, связанных с повышенным риском послеоперационных осложнений и отсрочкой дальнейшей системной химиотерапии. Возможность выполнения оптимальной циторедукции является определяющей для дальнейшей тактики лечения. Попытки стандартизовать показания к выполнению оптимальных циторедуктивных операций до сих пор ещё не увенчались успехом. Впервые целесообразность максимально возможного удаления проявлений рака яичников во время операции была продемонстрирована E. Munnel ещё в 1968 г. У такого подхода нашлись и противники, аргументировавшие свою позицию тем, что прогноз у пациенток и возможность удаления всех очагов опухоли определяются не столько объёмом хирургического вмешательства, сколько исходной распространённостью заболевания [2]. Для разрешения этих споров в 2003 г. S. Eisenkop и соавт. провели проспективный анализ, в котором оценивали распространённость рака яичников и полноту циторедукции по цифровым шкалам. При многофакторном анализе выявлено, что на прогноз выживаемости у пациенток циторедукция имела большее влияние, чем распространённость заболевания [3]. Таким образом, была опровергнута распространённая концепция о том, что удаление опухоли не играет большой роли при значительном распространении рака яичников по брюшной полости. С точки зрения доказательной базы вопрос был решён, однако сложности стандартизации техники операции не позволили полноценно внедрить заложенные идеи в широкую клиническую практику. Несмотря на использование общепринятых принципов агрессивной хирургической тактики, фактическая час-тота выполнения оптимальных циторедукций по данным различных авторов варьирует в пределах 17-87% [4]. В специализированных клиниках разброс данного показателя ниже, однако также вариабелен и составляет около 60-90% [5, 6]. При публикации собственных результатов авторы утверждают, что используют стандартизованные показания и тактику хирургического лечения. В то же время возможность достижения оптимальной циторедукции - субъективное понятие для каждого отдельного хирурга и даже отдельной клиники. Таким образом, степень выгоды от выполнения оптимальной циторедукции окажется различной для разных клиник и будет определяться профессионализмом и опытом хирурга. В данном анализе литературы мы постараемся определить объективные факторы выполнения оптимальных циторедуктивных операций у больных раком яичников и предложить возможные пути стандартизации хирургической тактики в практике онкогинеколога. Понятие оптимальной циторедукции у больных раком яичников Рак яичников - уникальное онкологическое заболевание, при котором возможно достижение выраженного лечебного эффекта за счёт циторедуктивных операций. Однако не любая циторедуктивная операция оправданна с онкологической точки зрения. Так, W.J. Hoskins и соавт. продемонстрировали, что выиг-рыш в выживаемости достигается только для пациенток, у которых объём резидуальной опухоли не превышает 2 см [7]. Выполнение операций с неоптимальной циторедукцией не приносит выигрыша в выживаемости, что связано с высоким риском осложнений и отсрочкой начала потенциально эффективной химиотерапии [8]. Соответственно, прогнозирование выполнимости оптимальной циторедукции может иметь большое значение для улучшения результатов лечения. В 1992 г. исследователи Gynecologic Oncology Group study (GOG) предложили единое определение оптимальной циторедукции у больных раком яичников. К этой группе они предложили относить операции с объёмом резидуальной опухоли, не превышающим 1 см [9]. Данное определение используется в большинстве современных исследований, а использованный критерий достоверно коррелирует с выживаемостью пациенток. Тем не менее остаётся ряд нерешённых проблем и факторов, которые могут снижать достоверность получаемых результатов. Так, D.S. Chi и соавт. говорят о невозможности адекватного воспроизведения использованных методов оценки размеров остаточной опухоли как за счёт объективных (невозможность дифференцировать воспалительные изменения от опухолевых, анатомическая недоступность очага для полноценной ревизии), так и субъективных причин (неадекватность измерения, неполноценная ревизия брюшной полости) [10]. Это ведёт к значительным расхождениям при публикации результатов использования оптимальной циторедукции и сложности организации мультицентровых исследований. Кроме того, удаление всех проявлений болезни в объёме R0 способно дополнительно улучшить прогноз у больных раком яичников, хотя это бывает достижимо только у 23% больных с III стадией заболевания и у 8% больных с IV стадией заболевания [3]. Проведение неоадъювантной химиотерапии в популяционном исследовании позволило повысить частоту выполнения операций в объёме R0 с 32 до 63% [11]. При этом начало лечения с химиотерапевтического этапа не ухудшает отдалённых результатов, ключевой остаётся возможность достижения оптимальной циторедукции [12]. Было предложено определение оптимальной циторедукции как полного отсутствия макроскопических проявлений заболевания, однако оно не прижилось в научном сообществе из-за низкого процента выполнимости подобных операций [13]. Несмотря на наличие унифицированной терминологии, в каждом третьем исследовании авторы либо предлагают новое определение оптимальной циторедукции, либо не уточняют этот термин [14]. В данном обзоре, как и в большинстве опубликованных исследований, мы будем определять оптимальную циторедукцию как операцию, после которой объём оставшейся опухоли не превышает 1 см. Рентгенологические методы прогнозирования возможности выполнения оптимальной циторедукции Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием входит в стандарт предоперационного обследования больных раком яичников в большинстве развитых стран мира [15, 16]. Возможность использования данного метода для прогнозирования выполнения оптимальных циторедуктивных операций изучалась в ряде работ. Так, B.E. Nelson и соавт. ретроспективно исследовали данные КТ 42 пациенток, которым были выполнены попытки циторедуктивных операций. Критериями нерезектабельности по данным КТ были признаки врастания очагов в большом сальнике в селезёнку, узлы более 2 см по диафрагме, на поверхности или в паренхиме печени, брыжейке тонкой кишки, жёлчном пузыре, а также данные о поражении парааортальных лимфатических узлов выше уровня отхождения почечных сосудов. Авторы использовали собственное определение оптимальной циторедукции - допустимый объём резидуальной опухоли 2 см. Оперативное вмешательство в таком объёме удалось выполнить у 23 из 24 пациенток, у которых отсутствовали негативные факторы по данным КТ, и у 6 из 18 пациенток, у которых присутствовали негативные факторы при обследовании. Авторы сделали заключение о низкой прогностической ценности КТ для определения возможности оптимальной циторедукции. Идентичные параметры признаны прогностически значимыми и другими авторами, но также с низкой корреляцией при оценке данных рентгенологического обследования и интраоперационной ревизии [17]. K. Baqul соавт. также отметили невысокие показатели чувствительности и специфичности КТ в определении распространённости рака яичников - 68,3 и 89% соответственно. На основании анализа результатов лечения 36 пациенток они определили, что наиболее часто невозможность выполнения оптимальной циторедукции отмечается у пациенток с КТ-признаками поражения брыжейки тонкой кишки (p = 0,011) и при врастании метастатических очагов большого сальника в соседние органы (p = 0,025). Точность диагностики этих параметров составила 86,1%. Таким образом, только в определённых клинических ситуациях КТ имела прогностическое значение [18]. Другие авторы считают возможным использование КТ для отбора больных с очевидно неблагоприятными факторами, а также при необходимости её комбинации с другими методами обследования для более детального определения прогноза. Так, на материале 118 пациенток, H.J. Kim и соавт. продемонстрировали, что сочетание любых двух выявляемых на КТ факторов: сращения сальника с желудком или селезёнкой (p = 0,007), увеличенные более 2 см паховые или тазовые лимфоузлы (p < 0,001), узлы в брыжейке тонкой кишки более 2 см (p = 0,001) у 100% пациенток определяет невозможность выполнения оптимальной циторедукции [19]. При этом любой из этих факторов по отдельности не имел такого важного значения. Следует отметить, что рентгенологические факторы выполнения оптимальной циторедукции также значительно варьируют для разных клиник. S.C. Dowdy и соавт. выполнили оптимальную циторедукцию у 62 (71%) из 87 больных раком яичников, при этом только диффузное утолщение брюшины по данным КТ было фактором неудачной операции (p = 0,016). При этом даже в случае сочетания наличия диффузного утолщения брюшины и асцита оптимальной циторедукции удалось добиться у 32% оперированных пациенток [20]. Это в очередной раз говорит о доминирующем влиянии субъективного фактора в выполнении циторедуктивных вмешательств и невозможности создания универсальной модели, которая была бы актуальна в различных клинических центрах. Значимость фактора хирурга наглядно продемонстрирована в мультицентровом исследовании A. Axtell и соавт. Авторы создали основанную на данных КТ прогностическую модель выполнения оптимальных циторедуктивных операций. Были обобщены данных трёх клинических центров (A, B и C). В центре A из 65 пациенток достичь оптимальной циторедукции удалось в 78% случаев. Единственными КТ-предикторами оптимальной циторедукции были распространение заболевания на диафрагму и брыжейку тонкой кишки (p = 0,02). Модель обладала высокой точностью - 77%. Однако при её использовании в центрах B и C точность модели падала до 34 и 64% соответственно. И наоборот, эффективные в центрах B и C прогностические модели оказались неинформативными в центре A. Авторы сделали вывод о необходимости разработки персонализованных прогностических моделей для каждой отдельной клиники [21]. Некоторые авторы предпринимали попытки интеграции данных КТ и других клинических показателей, включая уровень онкомаркера CA125 и функциональный статус. R.E. Bristow и соавт. продемонстрировали эффективную модель с чувствительностью 100% и специфичностью 85% на основе комбинации этих данных. Из рентгенологических параметров наиболее значимыми были наличие утолщений или опухолевых узлов по брюшине или в брыжейке тонкой кишки диаметром более 2 см, а также наличие лимфатических узлов размерами более 1 см выше уровня почечных сосудов. Следует отметить невысокий уровень оптимальной циторедукции в данном исследовании (48,8%) [22]. Похожее исследование было проведено авторами во главе с G. Ferrandina. Их прогностическая модель была эффективна при интеграции данных КТ, онкомаркера CA125 и функционального статуса [23]. Из рентгенологических факторов они дополнительно выделили объём асцитической жидкости более 500 мл, а также разделили клинически значимый размер лимфоузлов выше и ниже уровня почечных сосудов: 1 и 2 см соответственно. Тем не менее, данная модель не была валидирована в других клинических центрах [22]. При этом отсутствие валидации следует трактовать не только как несовершенство модели, но и как доказательство высокой степени субъективности факторов, которые могут послужить причиной выполнения неоптимальной циторедукции в различных клиниках. R.S. Suidan и соавт. использовали комплексный подход и выделили 11 факторов неудачи циторедуктивных операций: возраст старше 60 лет, уровень онкомаркера CA125 выше 600 Ед/мл, ASA 3-4, наличие узла в корне брыжейки тонкой кишки, воротах селезёнки, области жёлчного пузыря, супраренальных парааортальных лимфоузлов, брыжейки толстой кишки, выраженного асцита [24]. Следует отметить, что только у 33% пациенток в этом исследовании выполнена оптимальная циторедукция. В проанализированных работах количество негативных факторов прогноза обратно пропорционально проценту успеха хирургических вмешательств. Возможность использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ/КТ) вместо КТ для оценки вероятности выполнения оптимальной циторедукции находится на стадии исследования. Существующие данные не доказывают преимущества нового метода при планировании хирургических вмешательств [25-28]. J.M. Janco и соавт. дополнительно включили в прогностическую модель тромбоцитоз, индекс массы тела и предоперационный уровень альбумина. На значительном клиническом материале (279 пациенток) удалось добиться оптимальной циторедукции в 90,7% наблюдений. При этом только низкий функциональный статус, диффузное утолщение брюшины и лимфаденопатия парааортальных лимфоузлов были связаны с неуспехом хирургического вмешательства [29]. Онкомаркеры Онкомаркер CA125 неоднократно изучали в качестве предиктора оптимальной циторедукции. В исследовании, включавшем 99 пациенток, у 73% из которых был выполнен необходимый объём операции, S. Memarzadeh и соавт. показали достоверные различия средних уровней CA125 между группами с оптимальной и неоптимальной циторедукцией (569 против 1520 Ед/мл; p < 0,007). Пороговым значением оказалось 912 Ед/мл. Тем не менее его специфичность в прогнозировании успеха операции составила всего 54%, а чувствительность - 58% [30]. A. Arits и соавт. на основании анализа данных 132 пациенток с частотой оптимальной циторедукции 42,7% определили значительно более низкое пороговое значение CA125 - 330 Ед/мл. Однако величина AUC для этого критерия составила всего 0,576 (p = 0,617). В этом же исследовании потеря веса и наличие асцита были более значимо связаны с риском неоптимальной циторедукции (AUC 0,76; p < 0,001) [31]. Таким образом, уровень CA125 был связан с вероятностью успешной операции, однако его предиктивное значение было недостаточным для клинического использования. К схожим выводам пришли и другие исследователи [32-34]. V. Paunovic и соавт. использовали более новый маркер для прогнозирования оптимальной циторедукции - HE4. Необходимый объём операции был выполнен 22 из 50 пациенток. Средние значения HE4 в этих группах достоверно различались: 478 против 756 пмоль/л (p < 0,001), а пороговое значение составило 413 пмоль/л. Отношение шансов оптимальной циторедукции было достоверно ниже у пациенток с уровнем HE4 выше 413 пмоль/л (ОШ 4,921; p = 0,021) [35]. Z. Tang и соавт. пришли к схожим выводам: в их исследование было включено 90 пациенток, из которых у 43 была выполнена оптимальная циторедукция. Пороговое значение HE4 составило 473 пмоль/л, успешные операции были выполнены у 27,3 и 66,7% пациенток со значением HE4 выше и ниже данного уровня соответственно. Отношение шансов составило 5,044 и было статистически достоверно p = 0,002) [36]. Y. Shen и соавт. продемонстрировали более высокое прогностическое значение HE4 по сравнению с CA125 в прогнозировании оптимальной циторедукции (AUC 0,758 против 0,633), а пороговое значение было ниже, чем в других работах - 353,2 пмоль/л [37]. A.M. Chudecka-Glaz и соавт. также продемонстрировали преимущество HE4 перед CA125 в прогнозировании оптимальной циторедукции, пороговые значения составили 345 Ед/мл и 218,4 пмоль/л соответственно [38]. Комбинация этих маркеров может повысить прогностическое значение, но она изучалась только у пациентов, ранее получавших химиотерапию [39]. Диагностическая лапароскопия Диагностическая лапароскопия успешно внедрена в практику рутинного обследования больных с III-IV стадией рака яичников в ряде специализированных клиник [40, 41]. Данный метод позволяет с высокой точностью оценить все аспекты распространения опухолевого процесса, за исключением поражения забрюшинных лимфатических узлов. В мультицентровом исследовании Olympia-MITO 13 была продемонстрирована точность лапароскопии выше 80% для оценки каждого из параметров распространения рака яичников. Сложнее всего оказалась оценка деформации корня брыжейки тонкой кишки/наличия узлов в корне брыжейки тонкой кишки. Только в одном из участвовавших в исследовании центров не удалось добиться 80% точности для оценки распространения заболевания [42]. В мультицентровом исследовании LapOvCa приняли участие 8 голландских клиник, 102 пациенткам, которые готовились к хирургическому лечению, была предварительно выполнена диагностическая лапароскопия, а 99 - сразу попытка циторедукции. Выполнение лапароскопии позволило снизить частоту эксплоративных лапаротомий с 39 до 10% (p < 0,001). Авторы не уточняют конкретные причины отказа от выполнения циторедуктивной операции на первом этапе, но указывают, что чаще всего это было связано с распространением опухолевых узлов по диафрагме и сливными метастазами в большом сальнике. Пациентки, у которых заболевание было сочтено нерезектабельным, были направлены на неоадъювантную химиотерапию. В итоге за весь курс лечения тотальной циторедукции (полного удаления всех макроскопических проявлений заболевания) удалось добиться у 57% пациенток в группе диагностической лапароскопии и у 40% пациенток в контрольной группе (p = 0,006). Авторы объясняют достигнутое преимущество оптимизацией тактики лечения и более ранним началом химиотерапии у больных с нерезектабельным раком яичников [43]. A. Fagotti и соавт. разработали прогностическую модель при проведении диагностической лапароскопии [44]. Баллы начислялись при наличии тотального поражения большого сальника, распространённого канцероматоза, сливных узлов на поверхности диафрагмы, поражения тонкой и толстой кишки, селезёнки, желудка, малого сальника, метастазов в печени. Дополнительные баллы начислялись для локализаций узлов, которые с точностью более 60% определяли невозможность оптимальной циторедукции [44]. Эффективность данной шкалы была валидирована M. Petrillo и соавт. При сумме баллов выше 10 ни у одной пациентки не удалось выполнить полного удаления всех проявлений заболевания и у каждой третьей больной операция ограничивалась эксплоративной лапаротомией. Полная циторедукция была выполнена у 57,5% из 135 пациенток, при этом более чем у половины (53,3%) потребовалось выполнение этапов операции в верхнем этаже брюшной полости [45]. J. Brun и соавт. предложили упростить данную шкалу и оставить только следующие параметры: наличие опухолевых узлов по диафрагме, в корне брыжейки тонкой кишки, в желудке, метастазы в печени. Авторы утверждают, что сокращение числа оцениваемых параметров не оказывает негативного влияния на общую достоверность прогностической модели [46]. Обсуждение Единое определение критериев возможности выполнения операции в оптимальном объёме при распространённом раке яичников в литературе отсутствует. G. Aletti и соавт. предложили определение «высокой опухолевой диссеминации» - наличие узлов более 4 см в диаметре в брыжейке тонкой кишки или по диафрагме и наличие метастазов в печени. Таким пациенткам авторы предлагают проводить на первом этапе химиотерапевтическое лечение [47]. Это одно из редких определений, которое прижилось в литературе и использовалось другими авторами [48]. Из представленных в обзоре данных очевидно, что это не единственные критерии, которые являются распространёнными причинами невозможности оптимальной циторедукции на первом этапе лечения. Независимые группы авторов говорят о значении наличия сливных метастатических узлов в большом сальнике, врастающих в соседние органы, метастазов в забрюшинные лимфатические узлы выше уровня почечных ножек, множественных участков поражения толстой и тонкой кишки. При этом для каждой клиники набор этих параметров может быть индивидуальным и определяться опытом хирургической бригады и степенью допустимой хирургической агрессии, принятой в клинике. Если первый фактор исключительно субъективен, то допустимые объёмы операции потенциально можно стандартизировать. G. Aletti и соавт. предложили систему оценки сложности хирургического вмешательства в зависимости от набора необходимых этапов и степени распространённости опухолевого процесса. Каждому этапу присваивался рейтинг от 1 до 3 баллов. Один балл начислялся за выполнение каждого из следующих этапов: экстирпации матки с придатками, удаления большого сальника, тазовой лимфодиссекции, парааортальной лимфодиссекции, тазовой перитонеумэктомии, абдоминальной перитонеумэктомии, резекции тонкой кишки; 2 балла - за выполнение резекции диафрагмы, спленэктомии, резекции печени; 3 балла - за выполнение резекции прямой кишки. Если суммарно сложность планируемого вмешательства составляет 8 баллов и более - оно считается неоправданным, 3 балла и менее - обязательным к выполнению. Остальные случаи рассматриваются индивидуально [49]. Основной проблемой такого алгоритма является невозможность его использования на дооперационном этапе из-за низкой достоверности данных диагностических методов исследования. Поэтому чаще всего он используется для принятия интраоперационных решений. Появление в практике диагностической лапароскопии позволило использовать аналогичные алгоритмы принятия решений до выполнения лапаротомного разреза. Примерами таких прогностических моделей являются описанные выше модели A. Fagotti и соавт. [44] и J. Brun и соавт. [46]. Несмотря на то что процедура является инвазивной, никто из авторов не отметил осложнений данного вмешательства, а его проведение не послужило причиной отсрочки для химиотерапии. Однако ни один из методов по отдельности не может позволить оценить все факторы, важные для принятия решения о тактике хирургического лечения. Так, при диагностической лапароскопии невозможна оценка забрюшинных лимфатических узлов, поражение которых является распространённой причиной отказа от проведения циторедуктивного вмешательства на первом этапе [20]. Статус забрюшинных лимфатических узлов можно определить по данным КТ, которая, в свою очередь, имеет низкую чувствительность в определении опухолевых диссеминатов, легко доступных для лапароскопической диагностики. Поэтому любые попытки разработки прогностических моделей выполнения оптимальной циторедукции в будущем должны основываться не на одном, а нескольких диагностических методах. Само определение оптимальной циторедукции тоже имеет свои ограничения. Так, K.H. Eng и соавт. продемонстрировали, что у пациенток со схожими клиническими параметрами наличие «просовидных» проявлений диссеминации по брюшине снижает медиану общей выживаемости на срок до 30 мес [50]. При этом удаление «просовидных» метастазов не обязательно для выполнения оптимальной циторедукции, а их наличие невозможно определить по данным доступных рентгенологических методов обследования. Заключение Таким образом, мы представили обзор современных методов прогнозирования успеха хирургических вмешательств у больных раком яичников. Определение опухолевых маркеров хотя и коррелирует с вероятностью полноценного удаления опухоли, но имеет недостаточную специфичность и не может использоваться отдельно от других данных обследования. КТ и диагностическая лапароскопия могут внести большой вклад в принятие данного решения, при этом оба метода имеют свои ограничения и способны дополнить друг друга при совместном использовании. Создание единой универсальной прогностической модели в настоящее время не представляется возможным из-за большого числа субъективных факторов, влияющих на успех оптимальной циторедукции. Однако разработка такого инструмента для конкретной клиники с учётом её персональных особенностей и возможностей хирургической бригады представляется оправданной.

About the authors

Aslan Z. Zagashtokov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: zagamedik@mail.ru
MD, Postgraduate Student of the Department of Gynecology of the Research Institute of Clinical Oncology; Moscow, 115478, Russian Federation Moscow, 115478, Russian Federation

S. O Nikogosyan

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

N. E Levchenco

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files