Short hystory of the study of paraneopastic neurological syndrome

Full Text

«В жестко регулируемой иммунной системе не может быть более скандальной ситуации, чем нападение защиты на своих подзащитных, как в случае паранеопла- стического поражения центральной нервной системы. Жертвы в мозге утверждают, что не виновны. Нападавшие настаивают, что выполняли приказ. Возможно, нападавшие заблуждались? Следствие длится не одно десятилетие. Возникают все новые теории. ... Иммунная система обвиняется в двух преступлениях: в том, что позволяет опухоли расти и в чрезмерной реакции, вызывающей повреждение нервной системы». [1, 2] Вопросы биологии злокачественных новообразований и опухолевой прогрессии продолжают занимать умы ис- следователей-теоретиков и клиницистов. Подобно проблеме философского камня для средневекового алхимика, они еще очень далеки от окончательного разрешения. Мгновение, которое хотелось бы остановить в научном поиске, как и бессмертному герою И.В. Гете, неоднократно казалось близким, но исследователи по-прежнему далеки от окончательного, безапелляционного понимания природы биологии опухолевого роста и иммунного надзора [3]. Возможность антигензависимой элиминации опухолевых клеток составляет основу концепции иммунного надзора. Описано множество доказательств существования иммунного надзора и вклада тех или иных компонентов иммунитета в противоопухолевый ответ, однако однозначные доказательства in vivo спонтанной регрессии опухолей у неподверженных воздействиям животных и человека отсутствуют. Существует взаимное влияние опухоли и иммунной системы, которое в отсутствие внешних воздействий обычно приводит к развитию системной толерантности к опухолевым антигенам и прогрессии заболевания [4]. Поскольку раковые клетки происходят из нормальных клеток, накопивших нарушения в системе контроля пролиферации и репарации повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты, они во многом напоминают собственные клетки, иммунный ответ на них несет черты ответа на аутоантигены. Фундаментальная разница между нормальными и трансформированными клетками состоит в различии не только антигенного состава, но и биологического поведения. В процессе опухолевой прогрессии происходят разрушение тканевых барьеров с инвазией в окружающие ткани, а также массированная некротическая гибель клеток на поздних стадиях роста опухоли. Важным последствием нарушения тканевой архитектуры является локальная генерация провоспалительных сигналов в виде цитокинов и хемокинов [5], центральных инициаторов активации врожденной иммунной системы. Особенностью ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ канцерогенеза является генетическая нестабильность [6], означающая изменчивость генного профиля опухолевых клеток. Вследствие мутационных изменений новые антигены постоянно возникают в процессе эволюции опухолевых клеток. Кроме того, за счет эпигенетических изменений (деметилирования промотерных областей генов) происходит гиперэкспрессия нормальных тканевых антигенов, многократно повышающая концентрацию белков, что может приводить к повышению их антигенности [4]. Паранеопластические (аутоиммунные) синдромы разделяются на 4 основные категории: эндокринные, неврологические, кожно-слизистые и гематологические. Кроме того, выделяют другие, более редкие синдромы, не включенные в основные категории (например, мембранозный гломерулонефрит и онкогенная остеомаляция). Наиболее тяжелая в клиническом отношении категория паранеопла- стических синдромов - паранеопластические неврологические расстройства [7]. Дефиниция Паранеопластический неврологический синдром (ПНС) - это обширная группа аутоиммунных неврологических нарушений, развивающихся как на доклинической, так и на клинической стадии опухолевого процесса [8, 9]. Часто ПНС предшествует другим клиническим проявления рака, опережая диагностику злокачественной опухоли на несколько месяцев и даже лет [10]. Классически считается, что этот синдром развивается до [11] или после верификации диагноза рака [12], хотя в некоторых случаях первичная злокачественная опухоль может быть не найдена даже на вскрытии [13]. Активная реакция организма на чужеродный материал приводит к индукции иммунного ответа: гуморального и клеточного [14]. Патофизиология ПНС является сложной и интригующей. Когда возникает злокачественная опухоль, организм человека может производить антитела для борьбы с опухолью и уничтожения опухолевых клеток. К сожалению, в некоторых случаях эти антитела перекрестно реагируют с нормальными тканями и уничтожают их, приводя к развитию паранеопластического расстройства. Согласно современным представлениям, клеточно-опосредованным дитоксическим реакциям отводится центральное место в осуществлении иммунного надзора и поддержании гомеостаза организма. Эти реакции составляют основу эффек- торного звена в противоопухолевой защите организма, элиминации инфицированных вирусом клеток, в трансплантационном иммунитете, реакциях гиперчувствительности замедленного типа, контроле за процессами пролиферации и дифференциации соматических клеток [15, 16]. В одних случаях антитела или Т-клетки, направленные против опухоли, могут ошибочно атаковать нормальные нервные клетки. Антионконевральные антитела играют важную роль в диагностике и лечении ПНС. Эти антитела специфичны для злокачественности, а не для конкретного неврологического синдрома (паранеопла- стической мозжечковой дегенерации, паранеопластиче- ского лимбического энцефалита, паранеопластической полинейропатии и др.). Описаны антитела, ассоциированные только с одной из клинических форм паранео- пластических заболеваний центральной, периферической и вегетативной нервной системы в рамках ПНС, но несколько различных антител могут сосуществовать у одного пациента с одной злокачественной опухолью. В связи с этим при обследовании пациента с подозрением на ПНС должен быть исследован весь доступный спектр антионконевральных антител, чтобы своевременно верифицировать диагноз. Однако в 30-40% случаев ПНС может развиться и без детекции в сыворотке крови пациентов со злокачественными опухолями антинейрональ- ных антител, описанных к настоящему времени или доступных для лабораторной диагностики в повседневной клинической практике [17], что объясняет поиск новых классов антионконевральных антител и необходимость их внедрения в повседневную клиническую практику [5]. В других случаях ПНС развивается в результате производства и выброса физиологически активных веществ опухоли. Опухоли могут синтезировать гормоны, разнообразные ферменты, цитокины. Некоторые злокачественные опухоли синтезируют белки, которые физиологически являются белками, экспрессируемыми в норме во время внутриутробного развития плода эмбриональными и фетальными клетками, но не характерными для нормальных взрослых клеток (например, карциноэмбриональный антиген, альфа-фетопротеин, углеводный антиген 19-9) [18]. Реже опухоль может нарушать нормальные пути метаболизма веществ или стероидный обмен. Наконец, некоторые ПНС являются идиопатическими. История изучения вопроса История изучения ПНС датируется концом XIX века, когда профессор Парижского университета, врач- интернист Арман Труссо (Armand Trousseau) в 1865 г. описал рецидивирующий тромбофлебит, предположив, что одной из причин его возникновения может быть рак желудка (рис. 1, а). Синдром, носящий его имя и ставший впоследствии причиной смерти ученого, считается первым описанием ПНС [цит. по 5, 19]. HISTORY OF MEDICINE Первое упоминание о связи периферической нервной системы и рака встречается в трудах французского ученого профессора М. Ауче (M. Auche). В 1890 г. он описал 8 пациентов с раком (у 4 был диагностирован рак желудка, у 1 - поджелудочной железы, у 3 пациенток - рак матки) и различными формами периферической нейропатии. Автор предположил, что нейропатия, вероятно, обусловлена дефицитом питания и воспалением. С учетом современных данных более вероятна паранеопластическая природа данных нарушений [13, 19]. Вероятно, первое описание клинических случаев ПНС с поражением центральной нервной системы принадлежит ученику Карла Вестфаля (K. Westphal) - немецкому неврологу, профессору Берлинского университета Герману Оппенгейму (G. Oppenheim). В 1987 г. Герман Оппенгейм и Эрнст Симерлинг (Е. Sie- merling) описали двух пациентов с карциномой желудка, у которых имела место периферическая невропатия (рис. 1, б, в). В 1888 г. Г. Оппенгейм проанализировал клинический случай пациентки, умершей от карциномы, у которой за несколько дней до смерти развились правосторонний гемипарез и афазия и при аутопсии не было найдено объяснения появившимся очаговым симптомам. Ученый предположил, что поражение нервной системы ассоциировано с продукцией опухолью «токсической субстанции». В 1899 г. Г. Оппенгейм описал пациента с дизартрией, тетрапарезом и диспноэ, который умер от паралича дыхательной мускулатуры. На аутопсии были обнаружены лимфосаркома вилочковой железы, микроскопические изменения в стволе головного мозга и спинном мозге, которые ученый описал как «полиоэнцефало- миелит», хотя более вероятным представляется диагноз «миастения». В 1949 г. М. Гичард (M. Guichard) и Г. Виг- нон (G. Vignon) [20] использовали термин «паранеопластический» в обсуждении дифференциального диагноза у пациентов с многочисленными черепными и корешковыми нейропатиями, вызванными метастазами опухоли матки. Впоследствии М. Гичард и соавт. [21] тщательно изучили анамнез и результаты обследований больных, подозрительных в отношении ПНС, при аутопсии которых в спинном мозге и нервных корешках опухолевых клеток не обнаружено. Тогда авторы предложили применять термин «паранеопластический» вместо «неопластический», чтобы тем самым выделить особую нозологическую форму полинейропатий. Этот термин был позднее внедрен в клиническую практику для описания неврологических осложнений, которые не могли быть присущи таким механизмам, как прямая инвазия опухоли или инфекция нервной системы, коагулопатия или побочные эффекты противоопухолевой терапии. Поэтому любой симптом неясной причины, но связанный с наличием опухоли, считался паранеопластическим [22, 23]. Концепцию иммунного ответа при раке предложили Л. Томас (L. Thomas) и Ф. Бернет (F. Burnet) в середине 1950-х годов [1]. Они предположили, что иммунные механизмы воздействуют на опухолевые клетки, вызывая образование противоопухолевых антител, которые в свою очередь вызывают повреждение нервных клеток. По аналогии с противоинфекционным иммунитетом появление в опухолевой ткани «чужих» антигенов, индуцированных вирусами и канцерогенами, должно стимулировать иммунный ответ и элиминацию чужеродных антигенов из макроорганизма. Данное положение легло в основу концепции иммунологического надзора. Ее следствием стало положение о несостоятельности иммунной системы при опухолевой болезни и необходимости иммуностимуляции. Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что наряду с развитием реакций противоопухолевой направленности происходит блокирование эффекторного звена иммунной системы, а в ряде случаев - иммуностимуляция опухолевого роста. Впервые ПНС как самостоятельная нозологическая единица был описан Дж. Познером (J. Posner) [24] в 1995 г., когда была предложена дефиниция ПНС как клинически неоднородного заболевания (заболеваний) вследствие повреждения различных отделов центральной, периферической и вегетативной нервной системы. Ученые всего мира в разные годы описывали различные формы ПНС. Так, паранеопластическую мозжечковую дегенерацию впервые описал B. Brouwer [25] в 1919 г., но его теория не была признана до 1938 г., и лишь спустя 19 лет B. Brouwer и A. Biemond описали связь мозжечковой дегенерации с раком яичников [26-28]. D. Denny-Brown в 1948 г. классически описал двух больных с сенсорной нейропатией и легочной карциномой. Синдром опсоклонус-миоклонус впервые описали в 1962 г. P Sandifer и М. Kinsburne [цит. по 29-31]. Рис. 1. Ученые, первыми описавшие клинику ПНС. а - французский интернист Арман Труссо (1981-1867); б - германский невролог Герман Оппенгейм (18581919); в - германский невролог и психиатр Эрнст Симерлинг (1857-1931). В 1960 г. J. Brierley и соавт. [32] представили собственные наблюдения трех пациентов, умерших от «подостро- го энцефалита у пожилых взрослых с преимущественным поражением лимбической области». По данным аутопсии у одного пациента была выявлена небольшая лейомиома почки без злокачественного перерождения. Второй пациент имел выраженные изменения лимфатических узлов средостения, вероятно, связанные с «анапластической бронхиальной карциномой», но опухоль не была найдена ни в легких, ни в других органах этого умершего пациента. Третий пациент имел «инкапсулированные массы» в правом легком, которые были представлены фиброзиро- ванными лимфатическими узлами. В 1961 г. W. Verhaart и соавт. [33] описали двух пациентов с воспалительными изменениями в медиобазальных отделах височной доли, у обоих пациентов были выявлены опухолевые клетки в медиастинальных лимфатических узлах, но не идентифицировано поражение легкого. В 1962 г. Дж. Сторринг (G. Storring) и соавт. описали пациента с «недифференцированной бронхиальной карциномой и энцефалитоподобной картиной в лимбической системе». В 1965 г. M. Яр (M. Yahr) и соавт. представили клинический случай «энцефалопатии, ассоциированной с карциномой» у пациента с мелкоклеточным раком легкого. В 1967 г. Дж. Ульрих (J. Ulrich) и соавт. [34] описали пациента с мелкоклеточным раком легкого и нейрональной дегенерацией в области аммонова рога с периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией. Впервые дефиниция паранеопластическо- го лимбического энцефалита была предложена в 1968 г. J. Corsellis и соавт. [цит. по 10]. В 1950 г. Э. Ламберт (Е. Lambert) и соавт. [35, 36] впервые описали случай нарушения нейромышечной передачи, ассоциированной со злокачественным новообразованием. В 1953 г. Х. Андерсен (H. Anderson) и соавт. представили клинический случай у 47-летнего мужчины с раком легкого, у которого прогрессировали слабость проксимальной мускулатуры и гипорефлексия с развившимся длительным апноэ после введения сукцинилхоли- на. В 1956 г. на заседании Американского физиологического общества Е. Lambert и соавт. представили доклад о 6 пациентах с нарушением нейромышечной передачи, страдающих злокачественными новообразованиями. Впоследствии в 1957 г. они описали основные клинические симптомы и электрофизиологические характеристики миастенического синдрома Ламберта-Итона [36]. Нейромиотонию (синдром Исаакса) впервые описал в 1961 г. Гийям Исаакс (Hyam ^acs) [37, 38]. В статье, опубликованной в «Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry», автор представил 2 клинических случая заболевания, для которого были характерны «нарастающая мышечная ригидность, фасцикуляции, крампи и гипорефлексия». Изучение паттерна электромиографии, которую выполнил и описал H. ^acs, показали непрерывную моторную деятельность, которая сохранилась, несмотря на местный блок нервной проводимости, но исчезала после инфильтрации мышц прокаином или после введения паралитических агентов типа кураре и сукцинилхолина. Клинические случаи с подобными характеристиками были описаны и прежде, но Н. Isaacs впервые подтвердил роль поражения периферических нервов в развитии мышечных нарушений при данной патологии. Один из ключевых вопросов значения феномена опухолевой болезни в эволюции - экспрессирует ли опухоль по сравнению с нормальной тканью принципиально новые антигены или нет. Положительный ответ на данный вопрос был получен во второй половине ХХ века в лаборатории советского иммунолога и вирусолога профессора Льва Александровича Зильбера [39], который применил методику сенсибилизации экспериментального животного тканью опухоли с целью получения гуморального иммунного ответа с целым спектром специфических антител, а затем проводил десенсибилизацию нормальной тканью того же органа. На повторное введение гомогена- та опухоли экспериментальное животное отвечало анафилактическим шоком в случае наличия в опухоли специфических антигенов. Разница оказалась существенной, в результате был сделан вывод об антигенном различии опухолевой и нормальной ткани. Полученные антисыворотки затем использовались для выявления специфических антигенов опухоли у человека. Таким образом, ИСтОРИЯ МЕдИцИНы Рис. 2. Отечественные ученые, внесшие существенный вклад в изучение механизмов развития паранеопластического неврологического синдрома. а - советский иммунолог и вирусолог Лев Александрович Зильбер (1894-1966); б - монография Владимира Яковлевича Феля (1929-1990), изданная в 1977 г в числе первых исследователей в мире, разработавших иммунологические методы выявления опухольассоции- рованных антигенов и представивших доказательства существования антигенных отличий опухолевых клеток от нормальных, были советские иммунологи Л.А. Зильбер (рис. 2, а) и его сотрудники [39, 40]. Феномен антигенной дивергенции - появление в малигнизированных клетках антигенов, свойственных нормальным тканям, не гомологичным опухоли, впервые был охарактеризован E. Day в 1965 г., который обнаружил в клетках первичных гепатом крыс антигены, присущие нормальным тканям почки и селезенки, но не печени. Независимо от E. Day данный феномен был обнаружен и отечественными учеными в Институте цитологии Российской академии наук [14], что послужило началом последующих многолетних исследований. Развитие концепции о функционировании в организме системы надзора за состоянием цитодифференци- ровки послужило импульсом к изучению иммунокомпе- тентных клеток, осуществляющих этот надзор (рис. 2, б). В 1977 г. Владимиром Яковлевичем Фелем была создана лаборатория цитологии опухолевого роста на базе лаборатории генетики опухолевых клеток, основанной известным генетиком профессором Ю.М. Оленовым. В лаборатории цитологии опухолевого роста Института цитологии был модифицирован и впервые применен метод, позволяющий охарактеризовать уровень активности эффек- торных клеток спонтанного иммунитета - естественных киллерных клеток различного происхождения. Антигены, за счет которых осуществляется антигенная дивергенция, были обозначены как гетероорганные антигены, т. е. антигены, присущие тканям, не гомологичным опухоли [8, 40]. Заключение В настоящее время продолжаются исследования ПНС как за рубежом, так и в России (Москва, Санкт-Петербург, Воронеж, Ростов, Красноярск, Томск и др.). Ведется поиск новых антионконевральных антител и ассоциированных с ними злокачественных опухолей. Если традиционный скрининг на рак является отрицательным, для клинической практики могут быть весьма полезны исследование антионконевральных антител в сыворотке крови, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография [41] и позитронно-эмиссионная томография, в том числе обзорная с использованием радиоизотопного сканирования всего тела [42]. Пациенты с подозрением на ПНС должны находиться на диспансерном учете у невролога и онколога, они нуждаются в углубленной комплексной диагностике, если злокачественная опухоль не выявлена при первом обращении. Обнаружение онкопатологии (рака) и хирургическое лечение, иммунотерапия и поддерживающее (симптоматическое) лечение являются важными компонентами терапии ПНС. Иммунотерапия весьма эффективна в случаях ПНС, ассоциированных с антителами к белкам клеточной мембраны, например к вольтажзависимым калиевым каналам, вольтажзависи- мым кальциевым каналам, а также с антителами к NMDA- рецепторам. Для иммунотерапии используются стероиды, внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез, цитостатики, ритуксимаб. Поддерживающая терапия включает в себя симптоматическое лечение противоэпилептически- ми препаратами, анальгетиками, физиотерапиию, логопедию и трудотерапию. ПНС может имитировать любой неврологический синдром, поэтому высокий уровень клинической настороженности в отношении выявления случаев рассматриваемой патологии нервной системы важен для ранней диагностики и лечения (оперативного, лучевого, химиотерапии) злокачественных новообразований и достижения наилучшего результата для пациента [17, 43]. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Natalya A. Shnayder

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Email: NASchnaider@yandex.ru
MD, Phd, DSc, Prof., Head of the Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology of the Institute of Postgraduate Education Krasnoyars, 660022, Russian Federation

Yu. A Dykhno

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Krasnoyars, 660022, Russian Federation

References

Supplementary files