CHARACTERISTICS OF STEROID METABOLISM IN MALE RATS AT STAGES OF EXPERIMENTAL LIVER METASTASIS

Full Text

Печень служит фильтром для всего организма. Здесь часто задерживаются циркулирующие в кровеносном русле опухолевые клетки, которые и дают начало развитию метастазов. Известно, что метастатические опухоли составляют от 70 до 95% среди всех форм злокачественных новообразований печени [1]. Большая часть больных, у которых возникает такая патология, узнают о ней поздно, когда шансы на выздоровление становятся минимальными. В то же время не у всех развиваются метастазы или они имеют внепеченочную локализацию. Следовательно, очень важно установить предпосылки для развития метастазов в печени и критерии их диагностики, возможно, путем изучения динамики тех или иных биологически активных веществ в организме. Семейство стероидных гормонов разнообразно и включает в себя не только кортизол, альдостерон, группу половых стероидов, но и множество промежуточных продуктов их синтеза и метаболизма, которые в свою очередь обладают биологической активностью. Давно известно, что опухоли женской и мужской репродуктивных систем - гормонально зависимые, в качестве инициаторов и промоторов канцерогенеза которых выступают половые стероиды. В то же время установлено, что развитие, например, колоректального рака также сопровождается нарушением структуры системного гомеостаза половых гормонов: гиперэстрогенией, резко сниженным или высоким, в зависимости от варианта течения рака, уровнем циркулирующего тестостерона [2]. Кроме того, и при гормонально-зависимых опухолях (рак предстательной железы, молочной железы, тела матки), и при опухолях, привычно не относимых к гормоночувствительным (рак легкого, носоглотки, неходжкинские лимфомы) изменяется динамика другого стероидного гормона - кортизола [3, 4]. Колебания уровня кортизола в крови при той или иной злокачественной нозологии имеет свои особенности. Так, при раке тела матки, молочной железы, носоглотки, неходжкинских лимфомах у всех или большей части больных регистрируют гиперкортизолемию. При раке легких, почек и меланоме кожи динамика кортизола изменяется у меньшей части больных, причем сдвиги гормона у больных со злокачественной опухолью одной локализации могут иметь разную направленность. Особняком стоят больные с метастатической болезнью головного мозга - у них уровень кортизола в крови в той или иной степени снижается вне зависимости от места расположения первичной опухоли [5]. Мы не нашли работ, в которых была бы исследована динамика стероидных гормонов в организме при метастатической болезни печени. Цель работы - изучить особенности стероидного метаболизма в первичной опухоли, метастазах печени, надпочечниках и сыворотке крови у крыс-самцов на этапах метастазирования в печень и выявить диагностические признаки метастазирования. Материал и методы Работа выполнена на 44 белых беспородных крысах-самцах массой 180-250 г. Крысы содержались на стандартном водно-пищевом режиме по 5 особей в клетке:1-я группа - интактные крысы (n = 7), 2-я группа (контроль) - крысы с селезенкой, выведенной под кожу (n = 7), 3-я группа (МТС1) - крысы через 1 нед после введения клеток саркомы 45 (С-45) в селезенку (n = 7), 4-я группа (МТС2) - крысы через 2 нед после введения клеток С-45 в селезенку (n = 7), 5-я группа (МТС5) - крысы через 5 нед после введения клеток С-45 в селезенку (n = 7), 6-я группа (МТС7) - крысы через 7 нед после введения клеток С-45 в селезенку: она подразделяется на 2 подгруппы: МТС7А - крысы с регионарными метастазами в печень (n = 6) и МТС7Б - крысы с регионарными метастазами в печень и отдаленными метастазами в легких (n = 3). В эксперименте использован штамм С-45, полученный из Банка опухолевых штаммов РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Метастазы в печень у крыс получены по методике, предложенной нами ранее [6]. Предварительно, не менее чем за 3 нед до гетеротопической интралиенальной трансплантации опухолевых клеток С-45, селезенку выводили под кожу по общепринятой методике. Через 7 нед после введения злокачественных клеток в селезенку опухолевый узел в ней морфологически состоял из плотно расположенных полиморфных веретенообразных клеток с умеренным количеством митозов. Это опухолевое образование было обозначено нами как первичная опухоль, поскольку оно первоначально появилось в организме и в последующем дало метастатические отсевы в печень и легкие. Метастатический узел в печени был представлен преимущественно округлыми клетками с гиперхромными большими ядрами с многочисленными фигурами митоза и малым содержанием стромальных элементов - незрелая круглоклеточная форма саркомы. Выбраны следующие сроки исследования: 1-2 нед - срок, предшествующий визуальному появлению первичного опухолевого узла в селезенке, 5 нед - срок, предшествующий визуальному появлению метастатических узлов в печени, 7 нед - сформированный метастатический узел в печени. Через 1, 2, 5 и 7 нед от момента введения опухолевых клеток в селезенку крыс декапитировали, все процедуры проводили в соответствии с международными правилами работы с животными (European Communities Council Directive, 86/609/EEC). Надпочечники (НП), селезенку и ее опухоль, печень и метастазы, расположенные в ней, выделяли на льду и готовили 2% цитозольную фракцию на 0,1М калий-фосфатном буфере pH 7,4. Туловищную кровь после декапитации крыс собирали в сухие стерильные пробирки без консерванта, путем центрифугирования в холодовой центрифуге при 2000 об/мин в течение 10 мин выделяли сыворотку (СК). Радиоиммунным методом в полученных образцах биологического материала исследовали уровни эстрадиола, кортизола, 17-ОНР, ДГЭА, ДГЭАс, АКТГ (стандартные тест-наборы фирмы «Иммунотех», Чехия; анализатор «Ариан», Россия), холестерина (стандартные тест наборы фирмы «Ольвекс-диагностикум», Россия; анализатор «Ариан», Россия), Тсв (ИФА, ХЕМА, Россия), эстрона (ИФА, DBC, Канада). Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи параметрического критерия Стьюдента на персональном компьютере посредством программы Statistica 10.0 и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Достоверными считали различия между двумя выборками при p < 0,05. Результаты Первая неделя после перевивки С-45 в селезенку характеризовалась двукратным снижением в селезенке по сравнению с контролем содержания кортизола. Количество холестерина, Тсв и эстрона увеличивалось соответственно в 2,4, 2,5 и 3,4 раза (табл. 1). Количество кортизола в печени у крыс из группы МТС1 соответствовало контрольным и интактным значениям. В тоже время на фоне двукратного снижения уровня эстрона в 2,9 раза увеличивалось содержание Тсв. Сохранялись высокие уровни 17-ОНР и ДГЭАс, характерные для крыс с выведенной под кожу селезенкой (табл. 2). В НП низкий уровень кортизола и высокий уровень холестерина, появившиеся после выведения селезенки под кожу, сочетались с ростом в 2,5 раза ДГЭАс (табл. 3). Оговоримся, что нам известна точка зрения, что ДГЭАс у животных, не относящихся к отряду приматов, в НП не вырабатывается [7]. В СК АКТГ был таким же низким, как и после выведения селезенки под кожу, и оставался таковым в течение всего периода исследования (табл. 4). При этом содержание кортизола на 1-й неделе эксперимента колебалось разнонаправлено: у 60% - уменьшалось в 1,9 раза, у 40% - увеличивалось в 1,4 раза. Количество Тсв и эстрона увеличивалось соответственно в 122 раза и 3,3 раза; в то время как уровень эстрадиола падал в 1,4 раза, но не достигал интактных значений (см. табл. 4). Конец 2-й недели - период, предшествующий визуальному появлению первичного опухолевого узла в селезенке, был, на наш взгляд, первым критическим сроком в сбое работы эндокринных органов, в том числе и надпочечников. Данный этап сопровождался увеличением в 2,1 раза уровня кортизола в селезенке, в то время как содержание холестерина, Тсв и эстрона уменьшалось в ней соответственно в 1,7, 3,4 и 3,6 раза до исходных значений (см. табл. 1). В печени на фоне высоких показателей 17-ОНР и ДГЭАс в 1,2 раза увеличивалось содержание холестерина и в 1,6 раза Тсв и эстрона (см. табл. 2). Работа НП становилась резко разбалансированной: изменялись практически все исследуемые показатели. Кортизол снижался и становился в 1,7 раза ниже, чем у группы МТС1. ДГЭАс после предварительного увеличения на 1-й неделе уменьшался в 1,3 раза. Уровни холестерина и 17-ОНР изменялись впервые - уменьшались в 1,4 и 3 раза соответственно по сравнению с предыдущим сроком наблюдения. При этом ДГЭАс оставался выше значений контрольных групп, а холестерин достигал интактных величин (см. табл. 3). В СК у всех крыс уровень кортизола снижался в 2,3 раза, Тсв - в 10,4 раза ДГЭА - в 1,9 раза относительно исходных величин. Количество эстрогенов, напротив, увеличивалось - эстрона в 2 раза и эстрадиола в 1,2 раза больше относительно МТС1, но эстрадиол оставался ниже контрольных величин (см. табл. 4). Пятая неделя после перевивки С-45 в селезенку - период, характеризующийся наличием значительного по размеру первичного опухолевого узла в селезенке, предшествующий появлению метастатических узлов в печени, был ознаменован резким (в 8,8 раза) ростом уровня эстрона в опухоли селезенки, на фоне исходного содержания Тсв (см. табл. 1). В паратуморальной зоне изменялось количество Тсв и ДГЭАс: уровень1-го гормона увеличивался и становился в 2,8 раза выше, а уровень 2-го уменьшался и становился в 2,5 раза ниже, чем в опухоли. Количество эстрона оставалось таким же, как при МТС2 и у контрольных крыс, а эстрадиола - уменьшалось в 2,6 раза, в результате уровень эстрогенов в паратуморальной зоне был ниже, чем в опухоли (см. табл. 1). В печени в 1,8 раза увеличивалось содержание кортизола и в 2 раза уменьшалось содержание холестерина. Уровень Тсв оставался по-прежнему высоким, в то время как количество 17-ОНР, ДГЭАс и эстрона не отличалось от контрольных цифр. Содержание эстрадиола увеличивалось в 1,1 раза по сравнению с МТС 2 (см. табл. 2). В НП увеличивалось количество кортизола в 2,8 раза и холестерина в 1,3 раза относительно МТС2. При этом кортизол не достигал интактных значений, а содержание холестерина становилось высоким, как у крыс с подкожно выведенной селезенкой (см. табл. 1). 17-ОНР оставался низким, как и на предыдущем сроке наблюдения. ДГЭАс уменьшался в 2,1 раза по сравнению с МТС2 и достигал исходных цифр (см. табл. 3). В СК увеличивался уровень кортизола: он был в 3,1 раза больше, чем у крыс из МТС2, и не отличался от контрольных групп (см. табл. 2). ДГЭА увеличивался в 2,7 раза по сравнению с МТС2. Четырехкратное увеличение содержания Тсв сочеталось с уменьшением уровня эстрогенов: эстрона в 4,8 раза (до контрольных значений) и эстрадиола в 1,3 раза (см. табл.4). Период сформированных метастазов С-45 в печени по-разному протекал у крыс, имеющих и не имеющих отдаленные метастазы в легких. У крыс, не имеющих отдаленные метастазы в легких, в опухоли селезенки регистрировали двукратное снижение кортизола и почти четырехкратное снижение холестерина (в 3,9 раза). Содержание Тсв и эстрона также уменьшалось соответственно в 4,3 и 2,6 раза (см. табл.1). В паратуморальной зоне уровень кортизола снижался в бóльшей степени, чем в опухоли в 2,4 раза, при этом уровень холестерина достоверно не изменялся, в то время как содержание ДГЭАс увеличивалось в 2,7 раза. В результате в опухоли содержание кортизола было почти в 2 раза больше, а холестерина и ДГЭАс - соответственно в 2,2 и 1,2 раза меньше, чем в паратуморальной зоне. Степень снижения количества Тсв была такой же, как и в опухоли. Уровень эстрона увеличивался в 3,5 раза, в результате количество эстрона в опухолевой ткани и паратуморальной зоне выравнивалось. В то же время содержание эстрадиола в опухоли оставалось бóльшим, чем в паратуморальной зоне (см. табл. 1). И в метастатических узлах, и в их перифокальных зонах в печени резко - более чем в 10 раз увеличивался уровень холестерина и менее чем в 2 раза - ДГЭАс (см. табл. 2). Практически одинаково изменялся уровень Тсв: в метастазах и перифокальных зонах он уменьшался соответственно в 3,3 и 3,8 раза. Количество кортизола становилось меньше только в перифокальных зонах, однако достоверной разницы между перифокальной зоной и метастазом по кортизолу не было. В отличие от перифокальных зон в метастазах резко - в 7,9 раза увеличивалось содержание 17-ОНР и в 1,2 раза уменьшалось количество эстрадиола (см. табл. 2). Уровень эстрона увеличивался в большей степени в метастазах - в 8,3 раза, в перифокальных зонах - лишь в 2,2 раза, в результате, количество эстрона в метастазах становилось в 3,7 раза больше, чем в их перифокальных зонах (см. табл. 2). В НП содержание кортизола снижалось в 22,2 раза, становилось в 11,5 раза меньше, чем у крыс с подкожно выведенной селезенкой. Уровень 17-ОНР, напротив, увеличивался в 2,2 раза и достигал контрольных значений (см. табл. 3). В СК уменьшалось содержание практически всех стероидных гормонов. Уровень кортизола уменьшался в 1,8 раза, Тсв - в 9,7 раза, эстрадиола - в 2,3 раза по сравнению с МТС5, при этом уровень эстрона сохранялся таким же, как и при МТС5 и у контрольных крыс. Содержание 17-ОНР и холестерина становилось ниже контроля: 17-ОНР в 2,3 раза, холестерина в 1,2 раза (см. табл. 4). У крыс, имеющих наряду с регионарными метастазами в печень отдаленные метастазы в легких, в опухоли селезенки на фоне низкого эстрадиола уменьшалось содержание кортизола, холестерина и эстрона в 2,4, 2,3 и 11,6 раза соответственно (см. табл. 1). Причем уровень кортизола в опухоли не отличался от МТС7А, содержание холестерина было в 1,6 раза больше, а эстрона в 4,5 раза меньше, чем у крыс из группы МТС7А. Уровни ДГЭАс и Тсв не изменялись и, следовательно, содержание ДГЭАс было таким же, а Тсв - в 4,6 раза больше, чем у животных без отдаленных метастазов в легких (см. табл. 1). В паратуморальной зоне уменьшалось содержание кортизола и Тсв в 1,8 и 12,5 раза соответственно (см. табл. 1). При этом уровень кортизола достоверно не отличался от такового в опухолевой ткани и был в 2 раза выше, чем у крыс из МТС7А, а количество Тсв в паратуморальной зоне становилось в 4,8 раза меньше, чем в опухоли, и соответствовало МТС7А. ДГЭАс и эстрон, как и в группе МТС7А, увеличивались соответственно в 2,5 и 3,9 раза. Однако уровень ДГЭАс достоверно не отличался от такового в опухолевой ткани, в то время как количество эстрона в паратуморальной зоне становилось в 6,4 раза больше (см. табл. 1). В метастазах печени отмечали значительный рост количества холестерина, 17-ОНР, ДГЭАс и эстрона - в 16,5, 13,7, 1,6 и 18,1 раза соответственно (см. табл. 2). В результате содержание этих веществ в метастазах печени у крыс, имеющих отдаленные метастазы в легких, становилось больше, чем у крыс, их не имеющих: холестерина - в 1,5 раза, 17-ОНР в 1,7 раза и эстрона в 2,2 раза. Уровень ДГЭАс был одинаково высоким в метастазах печени у всех крыс. Количество Тсв и эстрадиола в метастазах, напротив, уменьшалось соответственно в 1,8 и 1,2 раза, при этом уровень эстрадиола не отличался от такового в группе МТС7А, а Тсв был в 1,8 раза больше (см. табл. 2). В перифокальной зоне регистрировали увеличение содержания кортизола, холестерина, ДГЭАс и эстрона в 1,4, 14,1, 1,6 и 2,2 раза соответственно (см. табл. 2). Уровень кортизола в перифокальной зоне был в 1,8 раза выше, чем в метастазе, уровни холестерина и ДГЭАс не отличались, а уровень эстрона становился в 8,1 раза меньше, чем в метастатических узлах крыс из группы МТС7А. Содержание 17-ОНР не изменялось и не отличалось от МТС 5 и МТС 7А и было в 13,3 раза меньше, чем в метастатическом узле. Уровни Тсв и эстрадиола уменьшались, как и в метастазе, следовательно, не отличались от него. В то же время Тсв был в 2 раза больше, а эстрадиол - в 1,3 раза меньше, чем у крыс, не имеющих отдаленных метастазов в легких (см. табл. 2). Динамика стероидов в НП у крыс с отдаленными метастазами в легких практически не отличалась от МТС5: регистрировались высокие цифры кортизола, низкие цифры 17-ОНР и нормальные цифры ДГЭАс (см. табл. 3). В СК уровень кортизола оставался таким же высоким, как и на 5-й неделе метастазирования (см. табл. 4). Содержание 17-ОНР было ниже контроля в 2,2 раза и не отличалось от МТС7А. В 1,4 раза по сравнению с контролем увеличивался уровень холестерина, в результате он в 1,7 раза превышал значения холестерина в группе МТС7А. Количество Тсв уменьшалось в 18,5 раза и становилось в 1,9 раза меньше, чем при МТС7А. Уровень эстрона был таким же, как и при МТС5, а эстрадиола увеличивался в 3,6 раза и становился в 1,5 раза больше, чем при МТС7А (см. табл. 4). Обсуждение Через 1 нед после введения опухолевых клеток в селезенку в ее ткани регистрировали редукцию кортизола и значительное увеличение уровней эстрона и Тсв. Известно, что эстрогены и андрогены оказывают влияние через прямое взаимодействие со специфическими внутриядерными рецепторами, которые представлены практически во всех тканях организма [8]. При этом в онкогенезе участвуют не сами эстрогены, а их метаболиты. Например, известно, что 4-гидроксиэстрадиол увеличивает пролиферацию клеток и стимулирует образование активных форм кислорода, которые в свою очередь провоцируют мутации ДНК [9]. Причиной описанных выше сдвигов стероидных гормонов в ткани селезенки, по всей видимости, было изменение стероидогенеза в надпочечниках со смещением метаболизма в сторону синтеза ДГЭАс вследствие блокады ферментов, синтезирующих кортизол. Известно, что ДГЭА и ДГЭАс, производимые надпочечниками, служат в качестве исходных веществ для образования эстрогенов в периферических тканях у мужчин из-за отсутствия в тканях ферментов, способных синтезировать половые стероиды из холестерина [10]. Периферический синтез эстрогенов зависит, главным образом, от ферментов трех типов: ароматазы, эстрогенной 17-гидроксидегидрогеназы и эстронсульфатазы [11]. В результате внутритканевого синтеза биологически активные стероиды осуществляют присущее им действие, не покидая клетки и не попадая в общий кровоток [7]. Нарушения в надпочечниках, возникшие на 1-й неделе эксперимента, на 2-й неделе непосредственно перед появлением опухолевого узла в селезенке усугублялись: на фоне несколько сниженного, но все еще значительного уровня ДГЭАс - происходило истощение кортизолсинтетической функции надпочечников и, как следствие, гипокортизолемия. При этом в селезенке содержание половых стероидов и кортизола возвращалось к исходным значениям. Восстановление кортизола в селезенке осуществлялось скорее всего за счет усиления его синтеза в ткани. В печени перед выходом в ней метастатических узлов уровень кортизола увеличивался как вследствие активации его синтеза в ткани (на фоне роста кортизола и исходно высокого уровня 17-ОНР - холестерин в печени уменьшался), так и за счет поступления кортизола из крови (повышение продукции кортизола надпочечниками сочеталась с увеличением его уровня в СК). Известно, что кортизол наряду с гормонами тиреоидной группы служит ведущим клеточным, тканевым и органным биорегулятором широкого спектра действия, включающего вместе с метаболическими процессами влияние на такие значимые при злокачественной патологии события, как скорость клеточной пролиферации, ангиогенез и др. [12].Однако процессы метаболизма стероидных гормонов в надпочечниках все еще оставались нарушенными. Так, на фоне роста кортизола уровень 17-ОНР оставался низким, в то время как содержание холестерина увеличивалось, что, с одной стороны, могло свидетельствовать о торможении активности фермента, синтезирующего 17-ОНР, скорее всего 17α-гидроксилазы, с другой стороны, могло указывать на активацию ферментов 21-гидроксилазы и/или 11β-гидроксилазы, участвующих в синтезе кортизола. Уровень ДГЭАс в надпочечниках уменьшался еще больше. Как вследствие повышенного выброса в кровь (увеличение ДГЭА в крови), так и в результате торможения 17α-гидроксилазы, которая обеспечивает превращение не только прогестерона в 17-ОНР, но и прегнолона в 17-гидроксипрегнолон, из которого в дальнейшем образуется ДГЭА. В печени наряду с гиперкортизолергией еще больше активировался синтез половых стероидов за счет роста эстрадиола. Известно, что синтезируемые локально в тканях стероиды могут оказывать местный иммуносупрессивный эффект, тем самым способствуя инвазии опухолевых клеток и метастазированию [7, 13]. Динамика стероидных гормонов в организме у крыс с регионарными метастазами в печень зависела от наличия или отсутствия отдаленных метастазов в легких. Надпочечники у крыс с отдаленными метастазами в легких продолжали работать практически также, как и у крыс, их не имеющих, - с увеличением продукции кортизола на фоне истощения 17-ОНР в ущерб синтеза ДГЭАс и еще большим поступлением кортизола в СК с развитием гиперкортизолемии. По всей видимости, высокая кортизолсинтетическая активность надпочечников поддерживалась в организме для создания высокого пула кортизола в перифокальных зонах метастазов печени у крыс этой группы. Внутритканевый синтез кортизола в печени, активацию которого мы наблюдали на предыдущем этапе, тормозился, о чем свидетельствовало накопление холестерина на фоне отсутствия динамики кортизола в метастазах или на фоне его разнонаправленной динамики, соответствующей сдвигам гормона в надпочечниках, перифокальных зонах при различных вариантах метастазирования. В перифокальной зоне печеночного метастаза у крыс без отдаленных метастазов в легких количество кортизола уменьшалось из-за торможения его синтеза в надпочечниках и как следствие меньшего поступления в кровь. Высокий уровень холестерина, 17-ОНР, ДГЭАс и эстрона на фоне редукции эстрадиола и Тсв в метастатических узлах печени в сочетании с уменьшением продукции ДГЭАс в надпочечниках наводит на мысль об активном синтезе половых стероидов в печеночном метастазе de novo из холестерина со сдвигом метаболизма в сторону накопления эстрона в ущерб эстрадиолу и Тсв. Кроме того, метастаз, по всей видимости, мог накапливать в себе эстрон путем его захвата из крови, что приводило к развитию гипоэстронемии. Рост эстрона на фоне редукции эстрадиола и Тсв свидетельствовал о негативной гиперэстрогении, способствующей опухолевой прогрессии. С другой стороны, ДГЭАс мог превращаться и в Δ5-андростендиол, который, как известно, также обладает эстрогенной активностью [7]. Данные, полученные нами, о большем накоплении эстрона и редукции тестостерона в печеночном метастазе и в его перифокальной зоне согласуются с данными других сотрудников нашей лаборатории, выявивших ту же закономерность на этапах развития перевивной меланомы у мышей [14]. Как уже отмечено, некоторые метаболиты эстрогенов наиболее агрессивны в плане канцерогенного эффекта. Так, известно, что 16α-ОНЕ1 образует прочные ковалентные связи не только с ядерными эстрогеновыми рецепторами, но и с локусами эндоплазматической сети и тем самым значительно увеличивает продолжительность эстрогензависимого пролиферативного сигнала. Под влиянием 16α-ОНЕ1 происходят незапланированный синтез ДНК, пролиферация и рост клеток. В культуре эстроген-рецептор-позитивных раковых клеток была показана персистенция пролиферации под влиянием 16α-ОНЕ1. 4-гидрокси-эстрон (4-ОНЕ), являющийся другим метаболитом эстрогена, также как и 16α-ОНЕ1, обладает эстрогенной активностью (79% активности эстрадиола). Канцерогенное мутагенное действие 4-гидрокси-эстрона может объясняться влиянием его токсичных хиноловых метаболитов, индукцией образования свободных супероксидных радикалов и повреждением ДНК клеток [15]. Выводы 1. Развитие метастазов в печени происходит на фоне выключения центральной гипофизарной регуляции стероидогенеза с передачей регулирующей функции НП. 2. Формированию опухолевых узлов - первичных (в селезенке) или метастатических (в печени) предшествует накопление кортизола и высокий уровень половых стероидов: Тсв и эстрогенов (эстрона - перед выходом первичной опухоли, эстрадиола - перед выходом метастазов в печени) в тканях, в которых образуются неоплазмы. 3. К общим признакам сформированных метастазов в печени относится накопление эстрона, больше в метастатическом узле (как за счет синтеза de novo, так и за счет захвата гормона из крови, в ущерб Тсв). 4. В метастазах печени у крыс, имеющих отдаленные метастазы в легких, отмечается большее содержание эстрона в метастатическом узле, рост уровня кортизола в перифокальной зоне и меньшая степень редукции Тсв и в метастазе, и в его перифокальной зоне. Признаками метастаза в печени у крыс, не имеющих отдаленные метастазы в легких: меньшее содержание эстрона в метастатическом узле, снижение кортизола в перифокальной зоне и большая степень редукции Тсв и в метастазе, и в его перифокальной зоне. 5. Диагностические критерии (в СК у самцов крыс): • формирования злокачественной опухоли в организме: гиперэстронемия, гипертестостеронемия в сочетании с гипокортизолемией и гипоэстрадиолемией; • скорого метастазирования в печень: нормальный уровень эстрона и кортизола в крови на фоне гипоэстрадиолемии и гипертестостеронемии; • сформированных метастатических узлов в печени: гиперэстрадиолемия на фоне редукции Тсв; • без отдаленного метастазирования в легкие: гипокортизолемия и гипохолестеринемия; • с отдаленным метастазированием в легкие: гиперкортизолемия и гиперхолестеринемия.

About the authors

I. V Kaplieva

Rostov Research Institute of Oncology

Email: kaplirina@yandex.ru
Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

E. M Frantsiyants

Rostov Research Institute of Oncology

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

L. K Trepitaki

Rostov Research Institute of Oncology

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

N. D Cheryarina

Rostov Research Institute of Oncology

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

Yu. A Pogorelova

Rostov Research Institute of Oncology

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

References

Supplementary files