LEVELS OF GROWTH FACTORS AND THEIR RECEPTORS IN INTACT AND TUMOR TISSUES OF FEMALE MICE IN DYNAMICS OF THE MALIGNANT MELANOMA GROWTH



Cite item

Full Text

Abstract

The formation and growth of the tumor are accompanied with the development of new vasculature providing the neoplasm with nutrients for its growth and metastasis. Main agents for these processes are VEGF family that can be activated by various ways, including insulin growth factor (IGF) effects, epidermal growth factors (EGF), transforming growth factors (TGF) and fibroblast growth factor (FGF). The study included female C57BL/6 mice (n = 40) with B16/F10 melanoma transplanted subcutaneously. Changes in levels of VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D and their receptors R1, R2 in dependence on the activity of IGF-I, IGF-II, EGF and FGF21 were studied by ELISA in tumor, perifocal area and intact tissues in the dynamics of B16/F10 melanoma growth using standard test systems. VEGF-A and VEGF-C were first to be activated in intact tissue of female mice with transplanted tumors, even prior to the tumor formation, which created conditions for the growth and development of the malignant tumor stroma. Later development of B16 melanoma was accompanied by the enhanced expression of VEGF growth factors and receptors in tumor and surrounding tissues. Main factors triggering angiogenesis in all samples included IGF2 and IGF1 which levels in the dynamics of melanoma growth correlated with VEGF-A values in tumor, its perifocal zone and intact tissues, and with VEGF-C in non-malignant tissue. The study demonstrated the multifactor staged activation of neoangiogenesis not only in B16 melanoma tissue but in surrounding and intact tissues as well.

Full Text

Неоангиогенез является сложным и скоординированным процессом, в котором участвует система ростовых факторов. Наиболее важными звеньями этой системы, обеспечивающими патологический лимфо- и гемангиогенез, являются факторы роста эндотелия сосудов семейства VEGF [1]. Маркерами лимфатических и кровеносных сосудов в том числе служат высокоафинные тирозинкиназные рецепторы VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3, через взаимодействие с которыми реализуется биологический эффект факторов семейства VEGF [2]. В ряде исследований показано, что повышенная экспрессия VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом течения злокачественных опухолей и, в частности, меланомы кожи [3]. Понимание молекулярных механизмов неоангиогенеза может помочь в разработке новых терапевтических стратегий, которые будут препятствовать распространению злокачественных опухолей. Система инсулиновых факторов роста (IGFs) включает в себя IGFI, IGFII, рецепторы и связывающие белки (IGFBPs), которые регулируют биодоступность инсулина и инсулиноподобных факторов роста. Инсулин и факторы роста системы IGF являются важными регуляторами энергетического метаболизма и роста [4]. Факторы роста являются для большинства клеток мощными факторами миграции и стимулируют клеточную подвижность, что происходит в процессе образования метастазов. Дезрегуляция системы IGF является общей закономерностью в возникновении развитии злокачественных опухолей [5]. Одним из перспективных диагностических и прогностических маркёров является уровень экспрессии в опухоли эпидермального фактора роста (EGF). Доказано, что EGF, связываясь со своими рецепторами, способствует развитию клеточной пролиферации опухолевых клеток по паракринному и аутокринному механизмам и их выживанию [6]. EGF контролирует пролиферацию эпидермальных и эпителиальных клеток, включая фибробласты. EGF самостоятельно и в комбинации с другими ростовыми факторами опосредует процессы ангиогенеза, играет важную роль в канцерогенезе. Этот фактор роста является мощным митогеном для клеток экто-, мезо- и эндодермального происхождения. Повышенный уровень EGF и его рецепторов определен как компонент многих видов онкологических заболеваний. В опухолевой ткани первичных меланом выявлена прямая корреляция между EGF, VEGF-C и фактором транскрипции PROX1, что указывает на их важную роль в лимфогенном метастазировании меланомы [7]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является одним из важнейших белков, участвующих в онкогенезе и пролиферации эпителиальных клеток. Показана избыточная экспрессия цитоплазматического EGFR в меланоме по сравнению с доброкачественными невусами [8]. Трансформирующий фактор роста - TGF - является мультипотентным цитокином, важным модулятором клеточного роста, воспаления, пролиферации, дифференцировки и апоптоза [9]. TGFβ1 играет сложную роль в канцерогенезе. Он может либо выступать в качестве супрессора опухоли через её широкий антипролиферативный потенциал, либо в качестве промотора опухоли, модулируя стромальные реакции ангиогенеза и иммунного надзора посредством прямого воздействия на клетки опухоли [10]. Santos B. и соавт. [11] показали, что более низкие уровни TGFβ1 при меланоме кожи были связаны с увеличением окислительного стресса у больных с наличием метастазирования. Авторами высказано мнение, что в меланоме TGFβ1 действует как подавитель агрессивности опухоли. Однако существуют исследования, показывающие роль TGFβ в содействии эпителиально-мезенхимальному переходу клеток меланомы, в том числе B16, и повышении метастазирования [12]. В последнее десятилетие охарактеризованы эндокринные FGFs - FGF19, FGF21 и FGF23. Эндокринные члены подсемейства FGF регулируют различные физиологические процессы: FGF19 - энергетический метаболизм и гомеостаз желчных кислот [13], FGF21 - метаболизм глюкозы и липидов [14], FGF23 - гомеостаз фосфатов и витамина D [15]. Однако работ, связанных с изучением факторов эндокринного подсемейства FGF, крайне мало [16]. Для выяснения роли факторов роста в патогенезе развития меланомы кожи целесообразно использовать экспериментальные исследования. Перевиваемая меланома B16/F10 характеризуется коротким инкубационным периодом, быстрым ростом, типичным метастазированием, что делает эту опухоль адекватной моделью для данного исследования. Ранее нами была показана активизация неоангиогенеза, неолимфогенеза и васкулогенной мимикрии у самцов мышей в динамике роста меланомы B16/F10 [17], однако, учитывая возможность различия гормональной регуляции неоангиогенеза, необходимо исследовать подобные процессы у самок. Цель работы - изучение у самок мышей линии C57BL/6 системы ростовых факторов в ткани опухоли, её перифокальной зоне и в интактной коже в динамике роста экспериментальной меланомы B16/F10. Материал и методы Работа выполнена на самках мышей линии C57BL/6 (n = 40) 8-недельного возраста с начальной массой 20-22 г. Животные были получены из ФГБУН Научный центр биомедицинских технологий «Андреевка» ФМБА (Московская область). В работе использовали клеточную линию мышиной, метастазирующей в лёгкие меланомы B16/A10, полученную из РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (г. Москва). Животные содержались при естественном режиме освещения со свободным доступом к воде и пище. Все исследования проводились в соответствии с требованиями и условиями, изложенными в «Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» и приказом Минздрава РФ от 19.06.03 №267 «Об утверждении правил лабораторной практики». Перевивка меланомы B16 производилась путём подкожного введения в правую заднюю лапку мыши 0,5 мл взвеси опухолевой ткани в растворе Хенкса (2·• 105 клеток опухоли в среде 199) по стандартным методикам [18]. Мышам контрольной группы подкожно вводили 0,5 мл раствора Хенкса. Рост опухоли оценивали путём ежедневного замера диаметров её в трех взаимно перпендикулярных областях с последующим расчётом объёма опухоли как произведение трёх её замеров. В 1-ю, 2-ю, 3-ю и 4-ю недели эксперимента животных быстро декапитировали, все процедуры проводили в соответствии с международными правилами работы с животными (European Communities Council Direсtive, 86/609/EEC). Опухоль, перифокальную зону и кожу выделяли сразу после декапитации. Из тканей получали 10% цитозольные фракции, приготовленные на 0,1М калий-фосфатном буфере pH 7,4, содержащем 0,1% твин-20 и 1% БСА, в которых с помощью стандартных тест-систем методами ИФА определяли уровень VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-R1, VEGF-R3, TGFβ1, EGF, EGFR (BCM Diagnostic, США) IGFI, IGFII (Mediagnost Германия), FGF-21 (BioVendor, Чехия). Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Statistica 6,0 с определением средних значений с указанием стандартной ошибки. Значимость различий средних показателей оценивалась с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона. Существенными считали различия при p < 0,05. Анализ корреляции между параметрами определяли по коэффициенту линейной корреляции Пирсона r, корреляцию считали достоверной при p < 0,05. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований. Результаты и обсуждение Результаты изучения факторов ангио- и лимфангиогенеза представлены в табл. 1. Найдено, что в интактной коже самок содержание VEGF-C превосходило уровень VEGF-A в 40,1 раза, уровень VEGF-R3 превышал уровень VEGF-R1 в 7,1 раза. Уровень VEGF-D был ниже такового VEGF-A в 1,6 раза (p < 0,05). Очевидно, что в коже самок мышей VEGF-C является ведущим фактором, ответственным за построение лимфатических сосудов, превалирующим над факторами ангиогенеза. После трансплантации культуры клеток меланомы B16/F10 опухоль развилась у всех животных на 11-12-й день. Продолжительность жизни самок составила 30,1 ± 1,3 дня. Через 1 нед после перевивки меланомы в визуально неизмененной коже животных возрос уровень VEGF-A в 1,7 раза (p < 0,05) и VEGF-C - в 1,2 раза (p < 0,05). Не обнаружено изменений в содержании VEGF-D, VEGF-R1 и VEGF-R3. Через 2 нед найдено изменение уровня всех факторов системы гемангиогенеза в неповрежденной коже, ткани опухоли и её перифокальной зоны: уровень VEGF-A увеличился относительно контрольных величин в 4,2, 5,8 и 4,7 раза соответственно, а VEGF-R1 - в 2,9, 2,7 и 2,8 раза соответственно. Не так однозначно было с факторами лимфангиогенеза - уровень VEGF-С увеличился относительно контрольных величин в 1,7 (p < 0,05), 8,9 и 2,3 раза в неизмененной коже, ткани опухоли и ее перифокальной зоны, а содержание VEGF-R3 увеличилось только в ткани опухоли в 2 раза. Уровень VEGF-D увеличился относительно контрольных показателей в неизмененной коже и ткани перифокальной зоны опухоли в 1,4 раза (p < 0,05) и 1,6 раза (p < 0,05) соответственно, а в ткани опухоли, напротив, снизился в 2,1 раза. Такое же состояние факторов ангиогенеза в неизмененной и патологически трансформированной коже самок мышей с перевитой меланомой сохранялось через 3 нед после перевивки опухоли. Через 4 нед, т.е. в срок, когда меланома достигает больших размеров и отмечен падёж 35% животных, установлен резкий рост по сравнению с предыдущим сроком исследования уровня VEGF-A во всех исследуемых образцах ткани: в визуально неизмененной коже - в 12,9 раза, в опухоли - в 73 раза, в перифокальной зоне - в 42,4 раза. В то же время уровень VEGF-R1 в указанных образцах снизился в 2,9, 2,1 и 1,5 раза (p < 0,05) соответственно. В указанный срок содержание VEGF-D снизилось во всех образцах относительно предыдущего срока в 2, 1,3 (p < 0,05) и 1,7 раза (p < 0,05) соответственно. В этот срок исследования интересные изменения произошли с VEGF-C. Содержание этого фактора роста в ткани неизмененной кожи осталось на прежнем уровне, в ткани опухоли и её перифокальной зоны изменения носили разнонаправленный характер: в ткани опухоли уровень VEGF-C снизился по сравнению с предыдущим сроком исследования в 2,1 раза (p < 0,05), а в ткани перифокальной зоны, напротив, повысился в 3,1 раза. Уровень VEGF-R3 остался на прежнем уровне во всех исследуемых тканях. Представляли интерес исследования системы ростовых факторов, обусловливающих активацию неоангиогенеза при злокачественном росте. Особое значение имеют фактор роста фибробластов (FGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ1), эпидермальный фактор роста (EGF) и инсулиноподобные факторы роста (IGFI и IGFII), которые известны как факторы «запуска» ангиогенеза [2]. Результаты изучения TGFβ1 в динамике роста меланомы представлены в табл. 2. Установлено, что уровень TGFβ1 в визуально непораженной коже не имел достоверных изменений на протяжении всех недель исследования. В ткани опухоли в динамике эксперимента отмечено прогрессивное нарастание фактора роста относительно показателя у интактных животных: через 2 нед - в 2,1 раза, через 3 нед - в 2,8 раза, через 4 нед - в 3,7 раза. Такая же динамика выявлена и при изучении ткани перифокальной зоны опухоли: через 2 нед показатель увеличился относительно контроля в 1,4 раза (p < 0,05), через 3 нед - в 2,7 раза, через 4 нед - в 2,8 раза. При этом через 2 и 3 нед значения TGFβ1 в ткани опухоли и её перифокальной зоне не имели достоверных различий, а через 4 нед показатель в ткани опухоли достоверно превышал аналогичный показатель в ткани перифокальной зоны в 1,3 раза (p < 0,05). Достоверное изменение уровня EGF найдено в ткани неизмененной кожи самок только через 4 нед после перевивки меланомы - в 1,4 раза выше контрольных величин (см. табл. 2). В ткани меланомы содержание эпидермального фактора роста увеличилось только через 3-ю и 4-ю недели эксперимента: повышение составило 1,8 раза и 1,9 раза (p < 0,05) соответственно относительно контрольных величин. В ткани перифокальной зоны повышение в 1,6 раза (p < 0,05) найдено через 4 нед после перевивки опухоли (см. табл. 2). Содержание EGFR в ткани неизмененной кожи снизилось начиная с 1-й недели после перевивки опухоли в 1,7 раза (p < 0,05) и не претерпевало достоверных изменений во все исследуемые сроки. В ткани опухоли и её перифокальной зоны уровень рецептора также был снижен относительно контрольных величин: через 2 нед - в 1,6 раза (p < 0,05) и 1,5 раза (p < 0,05) соответственно, через 3 нед - в среднем в 1,2 раза (p < 0,05) и через 4 нед не имело достоверных отличий от значений в интактной коже (см. табл. 2). Результаты изучения уровня IGF1 и IGF2 представлены в табл. 2. Установлено, что через 1 нед после перевивки опухоли содержание обоих факторов роста не имело достоверных отличий от показателей в интактной коже. Через 2 нед уровень IGFI увеличился только в ткани опухоли и её перифокальной зоны в 4,7 раза и 3,1 раза соответственно, но не в визуально неизмененной ткани. При этом содержание IGFII увеличилось во всех исследуемых образцах: в неизмененной коже - в 2,2 раза, в ткани опухоли - в 2,4 раза, в ткани перифокальной зоны - в 1,8 раза (p < 0,05). Через 3 нед после перевивки в ткани опухоли и её перифокальной зоны содержание IGFI осталось на прежнем относительно предыдущего срока исследования уровне, а в ткани визуально неизмененной кожи увеличилось в 3,8 раза. Содержание IGFII в этот срок увеличилось только в ткани опухоли - в 1,4 раза (p < 0,05) относительно предыдущего срока. Через 4 нед отмечено дальнейшее увеличение содержания IGFI и IGFII только в ткани меланомы - в 2,2 раза и 2 раза по сравнению с предыдущим сроком исследования. Через 1 нед после перевивки меланомы уровень FGF21 не имел достоверных отличий от показателя в интактной коже. Увеличение уровня FGF21 в неизмененной коже установлено через 3 и через 4 нед после перевивки - в 1,6 раза (p < 0,05). В ткани опухоли уровень фактора роста увеличился относительно контрольных величин в 1,4 раза (p < 0,05) через 2 нед после перевивки, в 4,5 раза через 3 нед и в 3,4 раза через 4 нед. В ткани перифокальной зоны опухоли повышение содержания FGF21 выявлено через 2 нед после перевивки меланомы в 1,8 (p < 0,05) раза, через 3 нед в 2,5 раза и через 4 нед в 2,1 раза относительно контрольного показателя. Анализ корреляционных связей показал, что в визуально неизмененной коже самок показатели гемангио- и лимфангиогенеза - VEGF-A и VEGF-C коррелировали с IGF2 до 2-й недели (r1 = 71, r2 = 69; p1,2 < 0,05), а затем с IGF1 (r1 = 61, r2 = 59; p1,2 < 0,05). В ткани опухоли в процессах активации факторов ангиогенеза принимали участие уже несколько факторов системы. В меланоме зависимость факторов ангиогенеза была следующей: VEGF-A коррелировал с IGFI и IGFII (r1 = 73, r2 = 81; p1,2 < 0,05)., VEGF-С - с FGF-21 (r = 68; p1,2 < 0,05). В перифокальной зоне меланомы выявлена корреляция VEGF-A с IGFI, IGFII и TGFβ1 с 1-й по 3-ю неделю (r1 = 81, r2 = 80; r3 = 77; р1,2,3 < 0,05), а с 3-й по 4-ю неделю - с EGF (r = 81; p < 0,05), VEGF-C - с EGF (r = 79; p < 0,05) и в 1-3-ю недели с IGFII (r = 83; p < 0,05). При анализе полученных результатов, видно, что ещё до появления злокачественной меланомы в коже самок мышей, не затронутой неоплазмой, первыми активируются некоторые факторы семейства VEGF, а именно VEGF-A и VEGF-C, создавая условия для роста и развития стромы злокачественной опухоли. Это важный момент развития любой злокачественной опухоли, так как известно, что факторы роста, в частности VEGF-A, синтезируются главным образом стромальными клетками. VEGF-C, как известно, синтезируется эндотелием лимфатических сосудов, определяя природу и структурную организацию последних при неолимфангиогенезе [1]. Т.е. процесс подготовки к активации неоангиогенеза закладывается в органе-мишени до формирования опухолевого узла. Затем развитие меланомы B16 сопровождается усилением выработки факторов роста и рецепторов уже в ткани опухоли, её перифокальной зоны и коже, не затронутой злокачественным процессом, что свидетельствует об активном участии не только ткани опухоли в развитии процесса неоангио- и неолимфангиогенеза. Способность опухолевых клеток экспрессировать VEGF-A и VEGF-R связывают с активацией пролиферации опухоли, а VEGF-A отводят роль аутокринного фактора. A. Vartanian [19] предположила, что наблюдаемая высокая экспрессия маркеров неоангиогенеза необходима для формирования в меланоме каналов васкулогенной мимикрии, так как VEGF-R1 является единственным рецептором VEGF-A, который регулирует образование васкулогенной мимикрии. VEGF-C также синтезируется опухолевыми клетками и макрофагами и стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов лимфатических капилляров [20]. Учитывая повышение активности продукции VEGF-A и рецептора VEGF-R1, можно предположить существование на ранних этапах перевиваемой меланомы B16/F10 роста сосудисто-подобных структур, происходящего не только в ткани опухоли, но и в перифокальной зоне и в интактной коже. Установлено, что при опухолевом лимфангиогенезе и распространении злокачественных клеток вновь образованные лимфатические сосуды вырастают преимущественно из существующей местной лимфатической сети [21], которая широко представлена в коже млекопитающих. В настоящем исследовании показано, что в интактной коже мышей уровень факторов лимфангиогенеза, в частности VEGF-C и sVEGF R3, значимо превышал содержание факторов гемангиогенеза. Особый интерес представляли исследования системы ростовых факторов, обусловливающих активацию неоангиогенеза при злокачественном росте. Важную роль играют FGF, TGFβ1, EGF, IGFI и IGFII, которые известны как факторы «запуска» ангиогенеза [2]. Оказалось, что у самок мышей основными во всех исследуемых образцах факторами «запуска» ангиогенеза явились факторы семейства инсулиноподобных - IGF2 и IGF1, показатели которых коррелировали в динамике роста меланомы со значениями VEGF-A в ткани опухоли, её перифокальной зоны и в непораженной коже, а также с VEGF-C в непораженной злокачественным процессом коже. Дополнительными активаторами неоангиогенеза в ткани опухоли стали EFG и TGFβ1. Современные исследования подчеркивают потенциальную роль, которую играет IGF1 в развитии меланомы [22]. Кроме того, клетки меланомы способны к экспрессии IGF1, оказывая на них пролиферативное воздействие [23]. Такой эффект может быть дополнительно увеличен путём синергизма с действием FGF и TGFβ1. Эти два медиатора, как известно, индуцируют IGF1. Наряду с печенью, и другие ткани способны продуцировать этот ростовой фактор, в отличие от IGF2, который считается более активной формой во время внутриутробного развития [24]. Роль TGFβ1 в процессе канцерогенеза сложна и притиворечива, так как отражает диаметрально противоположные процессы - супрессию и промоцию опухолевого роста [11]. С одной стороны, по мере развития опухоли TGFβ1 участвует в опухолевой прогрессии, способствуя конверсии ранних эпителиальных опухолей в инвазивные, метастазирующие. Проонкогенная активность TGFβ1 реализуется также участием его в процессах эпителиально-мезенхимального перехода, ангиогенеза, формирования иммунной супрессии. С другой стороны, TGFβ1 обладает способностью супрессии опухолей, в основе которой лежат механизмы ингибирования пролиферации эпителиальных клеток, а также индукции апоптоза и угнетение активности фермента теломеразы [25]. Имеются исследования, непосредственно относящиеся к меланоме кожи. Так, L. Humbert и соавт. [26] показали, что TGFβ1 действует как мощный опухолевый супрессор в человеческой меланоме, ингибируя клеточный рост и предотвращая клеточную миграцию и инвазию. В другой работе было показано, что TGFβ1 является важным медиатором опухолевой прогрессии [27]. Уровень экспрессии в опухоли EGF и его рецептора является одним из перспективных диагностических и прогностических маркеров при злокачественных новообразованиях. Доказано, что EGF, связываясь со своими рецепторами, способствует развитию клеточной пролиферации опухолевых клеток по паракринному и аутокринному механизмам и их выживанию [6]. Таким образом, у самок мышей с перевивной меланомой B16/F10 показана многофакторная ступенчатая активация неоангиогенеза не только в ткани опухоли, но и в окружающем её регионе, что свидетельствует о системном характере экспериментального злокачественного процесса и необходимости полимодального воздействия, включая факторы «запуска» ангиогенеза.
×

About the authors

O. I Kit

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

E. M Frantsiyants

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

Valeriya A. Bandovkina

Rostov Research Institute of Oncology

Email: super.gormon@yandex.ru
MD, PhD, Senior Researcher of the Laboratory of Pathogenesis of Malignant Tumors, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation. 344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

I. V Kaplieva

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

L. K Trepitaki

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

L. Ya Rozenko

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

N. D Cheryarina

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

Yu. A Pogorelova

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

A. V Shulga

Rostov Research Institute of Oncology

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

References

  1. Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Гурина О.И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза. Вестник РАМН. 2012; (2): 23-33.
  2. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nature Med. 2003; 9 (6): 669-76.
  3. Wang X., Chen X., Fang J., Yang C. Over expression of both VEGF-A and VEGF-C in gastric cancer correlates with prognosis, and silencing of both is effective to inhibit cancer growth. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013; 6(4): 586-97.
  4. Capoluongo E., Ameglio F., Zuppi S. Insulin-like growth factor-I and complications of prematurity: Focus on bronchopulmonary dysplasia. Clin. Chem. Lab. Med. 2008; 46: 1061-6.
  5. Roddam A.W., Allen N.E., Appleby P., Key T.J., Ferrucci, Carter H.B. et al. (2008), Insulin like growth factors and their binding proteins, and the risk of prostate cancer: Analysis of individual patient data from 12 prospective studies. Ann. Intern. Med. 2008; 149: 461-71.
  6. Duffy M.J., O,Donovan N., Grown J. Use of molecular markers for predicting therapy response in cancer patients. J. Cancer Treatment Reviews. 2011; 37(2):151-9. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.07.004.
  7. Bracher A., Cardona A.S., Tauber S., Fink A.M., Steiner A., Pehamberger H. et al. Epidermal growth factor promotes melanoma lymph node metastasis by acting on tumor lymphangiogenesis. J. Invest. Dermatol. 2013; 133(1): 230-8. DOI: 10.1038 /jid.2012.272. Epub 2012 September 6th.
  8. Akslen L.A., Puntervoll H., Bachmann I.M., Straume O., Vuhahula E., Kumar R., Molven A. Mutation analysis of the EGFR-NRAS-BRAF pathway in melanoma from black Africans and other subgroups of cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2008; 18(1): 29-35. doi: 10.1097/CMR.0b013e3282f32517
  9. Annes J.P., Munger J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGF-beta activation. J. Cell. Sci. 2003; 116: 217-24.
  10. Javelaud D., Alexaki V.I, Mauviel A. Transforming growth factor-BETA in cutaneous melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2008; 21(2): 123-32. DOI: 10.1111 / j.1755-148X.2008.00450.x
  11. Santos Bernardes S., de Souza-Neto F.P., Melo G.P., Guarnier F.A., Marinello P.C., Cecchini R., Cecchini A.L. Correlation of TGF-β1 and oxidative stress in the blood of patients with melanoma: a clue to understanding melanoma progression? Tumour Biol. 2016; 37(8): 10753-61.
  12. Cantelli G., José L., Rodriguez-Hernandez I., Karagiannis P., Maiques O., Matias-Guiu X. et al. TGF-β-induced transcription Braves Melanoma amoeboid migration and proliferation. Curr. Biol. 2015; 25(22): 2899-914. DOI: 10.1016 / j.cub.2015.09.054. PMCID: PMC4651903
  13. Choi M., Moschetta A., Bookout A.L., Peng L., Umetani M., Holmstrom S.R. et al. Definition of a hormonal basis for filling the gallbladder. Nat. Med. 2006; 12: 1253-5.
  14. Chow M.D.L., Gao J., Qing Y., Zhidan W., Gromada J. Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism through activation of AMPK-SIRT1-PGC-1alpha pathway. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2010; 107(28): 12553-8. DOI: 10.1073 / pnas.1006962107 PMCID: PMC2906565
  15. Hori M., Shimizu Y., Fukumoto S. Minireview: fibroblast growth factor-23 in phosphate homeostasis and bone metabolism. Endocrinology. 2011; 152: 4-10.
  16. Feng S., Dakhova O., Creighton C.J., Ittmann M. Endocrine FGF19 fibroblast growth factor promotes the development of prostate cancer. Cancer Res. 2013; 73(8): 2551-62. DOI: 10,1158 / 0008-5472.CAN-12-4108
  17. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Черярина Н.Д. Факторы роста эндотелия сосудов и рецепторов в динамике развития перевиваемой меланомы B16/F10. Российский онкологический журнал. 2015; 20(2): 32-7.
  18. Treshchalina E.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K., Andronova N.V., Garin A.M. The guidelines for conducting pre-clinical testing of medicines. M.: Grif i K; Ch.1. 2012: 642-57.
  19. Vartanian A. Signaling pathways in tumor vasculogenic mimicry. Biochemistry. 2012; 77(9): 1044-55.
  20. Zeng Y., Opeskin K., Goad J., Williams T.D. Tumor-Induced Activation of Lymphatic Endothelial Cells via Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Is Critical for Prostate Cancer Lymphatic Metastasis. Cancer Res. 2006; 66(1): 9566-75.
  21. He Y., Rajantie I., Ilmonen M., Makinen T., Karkkainen M.J., Haiko P. et al. Preexisting Lymphatic Endothelium but not Endothelial Progenitor Cells Are Essential for Tumor Lymphangiogenesis and Lymphatic Metastasis. Cancer Research. 2004; (64): 3737-40.
  22. Lee S., Safdie F.M., Raffaghello L., Wei M., Madia F., Parrella E., Hwang J., Cohen P. Reduced levels of IGF-I mediates the differential protection of normal and cancer cells in response to the post and improve the chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010; 70: 1564-72.
  23. Satyamoorthy K., Li G., Vaidya B., Kalabis J.M. Herlin insulin-like growth factor-I-induced migration of melanoma cells is mediated by IL-8 induction. The growth of the cells are different. 2002; 13: 87-93.
  24. Pollack M. Insulin and insulin-like growth factor-like signaling in neoplasia. Nature Rev. Cancer. 2008; 8: 915-28.
  25. Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Стахеева М.Н., Волкоморов В.В., Уфандеев А.А., Слонимская Е.М. Роль трансформирующего ростового фактора TGF-β1 в патогенезе рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2010; 6: 42: 63-70.
  26. Humbert L., Ghozlan M., Canaff L., Tian J., Lebrun J.J. Leukemia inhibitory factor (LIF) and p21 mediates tumor TGF-beta-suppressing effects in the skin of human melanoma. BMC Cancer. 2015; 15: 200. DOI: 10,1186/ s12885-015-1177-1
  27. Tan M.R., Wang Y.X., Guo S., Han S.Y., Li H.H., Jin S.F. Prognostic value of plasma and at levels of transforming growth factor beta 1, -2 and -3 in cutaneous melanoma. Mol. Med. Rep. 2015; 11(6): 4508-12. DOI: 10,3892 / mmr.2015.3250. Epub 2015 Jan. 26

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2017 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86496 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies