POSSIBILITIES FOR IMPROVEMENT OF THE EFFECTIVENESS OF SURGICAL TREATMENT OF PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CANCER

Full Text

По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer - IARC), ежегодно в мире регистрируется примерно 395 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей [1]. В Российской Федерации рак яичников (РЯ) занимает 7-е ранговое место согласно показателям общей онкологической заболеваемости, что составляет 17,88 случая на 100 тыс. женщин в год, 2-е ранговое место в структуре общей онкологической смертности, уступая лишь раку молочной железы, - 8,0 случая на 100 тыс. женщин в год [2, 3]. В Российской Федерации показатели заболеваемости РЯ выше, чем в Великобритании и Северной Америке, где стандартизованные показатели заболеваемости составляют 10,0 и более на 100 тыс. женщин в год. Самые низкие показатели заболеваемости РЯ в Китае - 3,6 на 100 тыс. женщин в год [4-6]. Несмотря на современные методы диагностики, на ранних стадиях РЯ выявляется лишь в трети случаев, остальные две трети диагностируются на поздних стадиях заболевания или не диагностируются вовсе [7, 8]. Очевидно, позднее выявление РЯ обусловлено множеством факторов: - «стёртой» клинической симптоматикой, - ограниченной чувствительностью и специфичностью современных методов диагностики, - высокой долей женщин старше 50 лет [9]. Средний возраст заболевших в 2015 г. в РФ составил 59,3 года. Несомненным остаётся факт, что поздняя выявляемость РЯ значительно отражается на прогнозе больных с данным заболеванием, притом что РЯ уступает по заболеваемости раку шейки и тела матки. В 2015 г. от РЯ в РФ умерли более 7 тыс. женщин [2]. За последние 10 лет наблюдается стабилизация стандартизированного показателя смертности на уровне 9,9-10 на 100 тыс. женщин. Статистические данные по заболеваемости и смертности от РЯ в Соединённых Штатах по многим аспектам существенно не отличаются от российских. В 2016 г. в США по предварительным данным заболеваемость РЯ составила 22,2 на 100 тыс. женщин, а смертность - 14,2 на 100 тыс. женщин. Таким образом, во всём мире, несмотря на современные достижения в области клинической онкологии, более 75% больных РЯ выявляются на III- IV стадиях. Понимание механизмов метастазирования является наиболее сложным вопросом онкогинекологии и является ключом к улучшению результатов диагностики и лечения больных РЯ [10]. Яичник обильно снабжён кровеносными и лимфатическими сосудами. В силу анатомического расположения и подвижности он может контактировать как с органами малого таза, так и с органами брюшной полости, что объясняет способность к раннему и обширному метастазированию. Рак яичников, происходя из эмбриональных зачатков поверхностного эпителия яичников, в самом начале развития локализуется в собственной ткани яичника в составе эпителиальной выстилки кисты. Спустя время опухоль пенетрирует поверхностную капсулу яичника и происходит обсеменение брюшной полости. Лимфогенное метастазирование происходит за счёт воронко-тазовой связки, в ней проходят кровеносные сосуды, питающие яичник. Плазма крови поступает в лимфатические узлы, расположенные вдоль аорты, верхней полой вены до уровня почечных сосудов. Паховые лимфатические узлы поражаются в случае распространения опухоли по ходу круглой связки матки [11-13]. Таким образом, для РЯ наиболее характерно местное распространение, которое происходит преимущественно имплантационно по брюшине малого таза и брюшной полости. Именно при местном распространении опухоли яичников в опухолевый процесс быстро вовлекаются маточные трубы, широкая связка матки, пузырно-маточная складка и тазовая брюшина [8, 14]. При этом матка как бы заключена между опухолями яичников и образует вместе с ними единый конгломерат. Лечение таких больных предполагает 2 важных этапа: - хирургическое вмешательство, - проведение химиотерапии. Хирургия является краеугольным камнем в лечении больных раком яичников, весомые преимущества имеет именно первичная циторедукция. Ценность циторедуктивной хирургии была впервые показана Мейгсом в 1934 г., а Griffith в 1975 г. и Hoskins в 1992 г. подтвердили клинический эффект проведения циторедуктивных операций, при этом они пришли к выводу, что количество остаточной опухоли после циторедуктивной хирургии обратно пропорционально коррелирует со временем до прогрессирования и общей выживаемостью больных РЯ [15, 16]. Резюмируя эти исследования, Картер отметил, что медиана выживаемости возрастает с 17 до 39 мес, если циторедукция выполнена успешно. Более поздний метаанализ показал, что при увеличении максимальности циторедукции на 10%, медиана выживаемости увеличивалась на 5,5-6%, несмотря на то, что в более раннем исследовании этого отмечено не было. Хотя роль циторедуктивной хирургии в лечении распространённого РЯ хорошо известна, рандомизированных исследований, подтверждающих это, нет [17-20]. Многократными исследованиями доказано, что размер остаточной опухоли после первичной циторедуктивной хирургии является ведущим фактором прогноза в рамках одной стадии заболевания (табл. 1) [21-23]. В этой связи была разработана система по оценке радикальности операции. Установлено, что при размерах остаточной опухоли менее 1 см медиана выживаемости, по данным разных авторов, колеблется от 90 до 99 мес для IIВ-IV стадий. В настоящее время согласно классификации GOG (Gynecologic Oncology Group) выделяют полные, оптимальные и субоптимальные циторедуктивные операции. Полная циторедукция подразумевает отсутствие видимой опухоли, оптимальной циторедукцией считаются операции с объёмом остаточной опухоли менее 10 мм, субоптимальной - более 10 мм [24]. Установлено, что медиана безрецидивной выживаемости составляет 15,5 мес в группе больных с полной циторедукцией; 10,1 мес - в группе с оптимальной циторедукцией и 7,8 мес - в группе пациенток с неоптимальной циторедукцией (p<0,0001). Медиана общей выживаемости составляет 99,1, 36,2 и 29,6 мес соответственно [25]. Выполнение стандартного объёма операции - экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника - у определённого числа больных РЯ не всегда представляется возможным. По мере совершенствования хирургической техники данный объём хирургической циторедукции стал выполняться у 93-95% женщин (табл. 2). Частота выполнения оптимальных хирургических вмешательств за последние годы возросла с ٢٤,٣ (до ٢٠٠٧ г.) до ٤١,٢٪ (после ٢٠١٠ г.). Частота выполнения полной циторедукции возросла с ٣٢,٧ до ٥٤,٣٪, а частота операций с неоптимальным объёмом снизилась с ٢٠,٣ до ٧,٣٪ [26-31]. В разных клиниках частота оптимальных циторедукций составляет: - НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Россия - 39,4-41,1% [32], - рандомизированное исследование, в котором участвовали 87 больниц Англии и Новой Зеландии - 53,4% [33], - Candiolo Cancer Institute FPO-IRCCS, Италия - 53,8% [34], - Institut Paoli-Calmettes, Марсель, Франция - 58% больных [35], - Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Германия - 62%[36], - Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, США - 74,7% больных [37]. Всё чаще для достижения полной циторедукции выполняются резекции тонкой и толстой кишок, тазовая и поясничная лимфаденэктомия, аппендэктомия, резекция диафрагмы, спленэктомия с дистальной панкреатэктомией или без неё, холецистэктомия и др. Комбинированные и расширенные операции выполняются в основном в крупных лечебных учреждениях высококвалифицированными хирургами, поскольку высока частота осложнений. Сложность в достижении максимальной циторедукции у больных распространённым РЯ состоит в том, что опухоль поражает яичники, маточные трубы, переходит на связочный аппарат, различные отделы нисходящей толстой кишки и брюшину таза, наблюдаются грубые нарушения анатомии органов малого таза и порой визуально не представляется возможным определить топику круглых и воронко-тазовых связок, мочевого пузыря, прямой кишки и становится невозможным без грубых интраоперационных осложнений (в частности, ранение магистральных сосудов, мочеточников, мочевого пузыря) выполнить удаление опухолевого конгломерата. В настоящее время предпринимаются новые шаги для оптимизации хирургического лечения РЯ, который представлен конгломератом в малом тазу. Опубликованы единичные сообщения о новых подходах к хирургии РЯ. В зарубежной литературе наиболее ранняя работа опубликована Suk-Joon Chang и Robert E. Bristow в 2003 г. Авторы представили способ радикальной овариэктомии с одномоментным формированием колоректального анастомоза, эффективный для достижения максимальной циторедукции у пациенток с первичным РЯ с обширным вовлечением органов малого таза. При данном способе опухолевый конгломерат удаляют в едином блоке с маткой, ректосигмоидным отделом толстой кишки и тазовой перитонэктомией [40]. Для оценки эффективности хирургической техники авторами проспективно проанализирована 31 женщина с IIIВ-IV стадией РЯ, прооперированная с 1 октября 1997 г. по 30 ноября 2001 г. Медиана возраста больных составила 63 года, распределение по стадиям было следующим: - IIIB - 6,5%, - IIIC - 64,5% - IV - 29,0%. Медиана времени хирургического вмешательства составляла 240 мин (диапазон от 165 до 330 мин), а объём кровопотери 700 мл (от 300 до 2900 мл). Авторы указывают, что не было ни одного случая послеоперационной смертности, однако стоит отметить тот факт, что в 48,4% случаев отмечались послеоперационные осложнения - такие как тромбоэмболия лёгочной артерии, сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевыводящих путей, кишечная непроходимость. У одной больной (3,2%) наблюдалась несостоятельность колоректального анастомоза на 5-е сут послеоперационного периода, что потребовало выполнения релапаратомии с наложением колостомы. Переливание крови потребовалось в 29,0% случаев. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составляла 11 дней (от 4 до 23 дней). В оптимальном объёме были прооперированы 87,1% больных (остаточная опухоль менее 1 см), из них у 61,3% была выполнена полная циторедукция. Проанализировав хирургическую технику, мы пришли к выводу, что её недостатками являются: - высокая частота послеоперационных осложнений (48,4%), - отсутствие систематического выполнения тазовой лимфодиссекции, - пересечение маточной артерии и латерального параметрия на уровне пересечения с мочеточником, - пересечение кардинальных и крестцово-маточных связок на уровне средней трети, что ведёт к ограничению уровня циторедукции. Также авторами не предоставляется информация о медиане продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости данной группы больных. Одной из последних была опубликована работа польского хирурга Jacek Jan Sznurkowski в 2016 г. Автор предложил больным распространённым РЯ на первом этапе выполнять перевязку сосудов, снабжающих опухолевое ложе, а затем удалять опухолевый конгломерат в малом тазу [25]. Для оценки эффективности хирургической техники автором были проанализированы истории болезни 20 женщин с диагнозом РЯ IIIC-IV стадий. Средний возраст больных составил 58 лет, медиана индекса массы тела 25,7. Преобладающим гистологическим типом был высокодифференцированный серозный РЯ (75% случаев). Средняя продолжительность операции составляла 320 мин (диапазон от 205 до 430 мин), а средняя продолжительность послеоперационного периода составляла 12 дней (от 7 до 44 дней). Средняя кровопотеря составляла 600 мл (от 400 до 1000 мл), в связи с этим в 99% случаев больным выполнялось переливание крови. Шестеро больных (30%) из 20 в послеоперационном периоде находились в отделении интенсивной терапии от 1 до 6 дней. Четырём пациенткам (20%) потребовалось парентеральное питание. У одной больной в послеоперационном периоде наблюдалась несостоятельность колоректального анастомоза, что потребовало выполнения релапаратомии с наложением колостомы. Одна больная умерла на 12-е сут после операции от тромбоэмболии лёгочной артерии. Все больные были прооперированы в полном объёме. Медиана наблюдения составила 19 мес (диапазон 8-31 мес). Учитывая короткий период наблюдения, ни у одной больной не было отмечено рецидива заболевания. Недостатками данного способа являются пересечение матки на уровне свода влагалища, отсутствие стандартизованного уровня пересечения кардинальных и крестцово-маточных связок, что ведёт к ограничению уровня циторедукции. Обращает на себя внимание и то, что трети больных потребовалось пребывание в отделении интенсивной терапии, а 99% больных в интра- или послеоперационном периоде потребовалась гемотрансфузия. Хотя всем больным была выполнена полная циторедукция, малое число больных говорит о низкой достоверности данных результатов. Малая медиана наблюдения - 19 мес - не позволяет оценить отдалённые результаты лечения данной группы больных. Таким образом, вопрос хирургического лечения распространённого РЯ остаётся предметом активных дискуссий онкологов всего мира. В ряде случаев, когда опухоль представляет собой конгломерат и нарушены все анатомические ориентиры, удаление этого конгломерата без повреждения соседних структур является очень трудной задачей. Именно поэтому онкогинекологи всего мира не оставляют попыток расширить границы хирургии в поисках новой техники операционного вмешательства, которая бы не только отвечала требованиям полноты циторедукции, но и сопровождалась минимальной кровопотерей, низким процентом послеоперационных осложнений и быстрым восстановлением в послеоперационном периоде.

About the authors

S. O Nikogosyan

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: seda.nikogosyan@bk.ru
Moscow, 115478, Russian Federation

M. N Sekerskaya

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

V. V Kuznetsov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files