Multidisciplinary approach to treatment of advanced gastric cancer

Full Text

В настоящее время в России наблюдается снижение числа впервые диагностированных случаев рака желудка за год (с 38,4 случая на 100 тыс. населения в 1992 г. до 26 случаев на 100 тыс. населения в 2013 г.). Однако заболеваемость остается крайне высокой, рак желудка занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости и третье в структуре смертности от онкологических заболеваний. В течение первого года (по данным за 2013 г.) с момента установления диагноза умирают 49,2% больных [1]. Высокая смертность в течение первого года обусловлена крайне низкой выявляемостью заболевания на ранних стадиях. Локализованный рак желудка удается диагностировать лишь в 20% случаев. Основным методом лечения больных диссеминированным раком желудка является химиотерапия, которая позволяет увеличить продолжительность жизни больных до 1 года при выживаемости без прогрессирования болезни более 6 мес, устранить или облегчить симптомы, связанные с опухолью, улучшая тем самым качество жизни пациентов [2]. Эволюция химиотерапии диссеминированного рака желудка прошла путь от монотерапии 5-ФУ до применения комбинированных режимов. Сравнительный анализ эффективности двух- и трехкомпонентных режимов химиотерапии показал статистически достоверное улучшение выживаемости больных при использовании трехкомпонентных комбинаций [3]. В настоящее время одной из наиболее эффективных схем химиотерапии при диссеминированном раке желудка является DCF (доцетаксел + циспла- тин + 5-ФУ в режиме суточных инфузий) [4]. Однако применение данной комбинации ограничено высокой токсичностью. В крупном исследовании V-325 лечение по схеме DCF осложнилось нейтропенией III - IV степени у 82% больных, в том числе у 29% сопровождалось фебрильной лихорадкой. Столь высокая гематологическая токсичность требует избирательного назначения данного режима пациентам, а также диктует необходимость профилактического применения колониестимулирющих препаратов. Независимо от международного исследования с 1996 г. в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина было начато изучение эффективности и токсичности доцетаксела в составе трехкомпонентных режимов в качестве первой линии химиотерапии при неоперабельном раке желудка. Первая изучаемая оригинальная комбинация включала доцетаксел (Таксо- тер) 75 мг/м2 во 2-й день, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ по 500 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии в 1- 3-й день (режим TPF) [5, 6]. Объективный эффект составил 48,1% (15 из 31 больного), медиана времени до прогрессирования болезни - 5,5 мес, медиана продолжительности жизни - 11,5 мес, 1-годичная выживаемость - 46,6%. Токсичность режима была умеренной: лейкопения III-IV степени зафиксирована у 32% больных, нейтропения III-IV степени - у 58,1%, в том числе фебрильная нейтропения - у 9,7%. Из негематологической токсичности III-IV степени зарегистрированы только рвота III степени у 1 (3,9%) больного и стоматит IV степени у 1 (3,9%) больного. На следующем этапе с целью повышения эффективности лечения в качестве модификатора 5-ФУ в режим был включен лейковорин (по 50 мг внутривенно струйно перед введением 5-ФУ) (режим TPFL - доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 во 2-й день, ци- сплатин 75 мг/м2 во 2-й день, лейковорин 50 мг внутривенно струйно в 1-3-й день, 5-ФУ по 500 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии в 1-3-й день). Объективный эффект был достигнут у 14 (34%) из 42 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5.4 мес, медиана общей продолжительности жизни больных - 11,7 мес [7]. Нейтропения III-IV степени зафиксирована у 65% больных, фебрильная нейтропения - у 3% (1 пациент), диарея III степени - у 15%. В результате лечения у 3 больных удалось добиться полной регрессии отдаленных метастазов и выполнить радикальную операцию, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни [8, 9]. Приводим выписку из истории болезни одного из пациентов. Б о л ь но й Ф., 54 года, обратился в РОНЦ в сентябре 2009 г. с жалобами на тупые боли и ощущение тяжести в эпигастрии, тошноту, снижение аппетита, похудание на 15 кг за 5 мес. При ЭГДС в антральном отделе желудка по большой кривизне, передней и задней стенкам желудка выявлена экзофитная опухоль с глубокими изъязвлениями, фокусами распада, тромбированными сосудами в дне изъязвления. Проксимально опухоль распространялась на нижнюю треть тела желудка по большой кривизне на 1 см, в дистальном - по правой полуокружности переходила на пилорический канал. Аппарат с затруднением удалось провести в луковицу двенадцатиперстной кишки. Ультразвуковое исследование показало наличие множественных метастазов в печень, контрольные очаги располагались в SVII - 3 см, в S^ - 2,2 см, в SV - 1,2 см в диаметре, а также увеличенные лимфатические узлы в эпигастральной области до 2,1 х 1.4 см и лимфатический узел в левой надключичной области размером 1,2 х 0,9 см. В результате обследовании была диагностирована низкодифференцированная аденокарцинома желудка с метастатическим поражением надключичного лимфатического узла слева, парагастральных лимфатических узлов, печени, oT х N х M1. Стадия опухолевого процесса: IV. Гиперэкспрессия HER2 не выявлена (реакция 0). 05.10.9 - 17.03.10 проведено 8 курсов химиотерапии по схеме TPFL (Таксотер 75 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день цикла, лейковорин 50 мг струй- но и 5-ФУ 500 мг/м2 в виде 3-часовых инфузий в 1, 2, 3-й день цикла, каждый 21-й день). Первый курс лечения осложнился фебрильной нейтропенией IV степени, диареей I степени, а также повышением креатинина до 128 мкмоль/л со снижением клиренса креатинина до 52 мл/мин. В связи с токсичностью второй курс проведен с редукцией дозы Таксотера до 65 мг/м2, цисплатин заменен оксалиплатином в дозе 85 мг/м2. После проведения 2-го курса была отмечена нормализация уровня креатинина в сыворотке крови и отсутствие гематологической токсичности, в связи с чем все последующие курсы были проведены с цисплатином в дозе 50 мг/м2 и эскалацией дозы Таксотера до исходной. Последующее лечение сопровождалось гематологической токсичностью в виде анемии I степени, нейтропении до IV степени без фебрильной лихорадки, а также развитием периферической полинейропатией II степени после 7-го курса химиотерапии. На фоне лечения уже после 2- го курса у пациента стабилизировалась масса тела, регрессировали жалобы на тупые боли и ощущение тяжести в эпигастрии, тошноту. Оценка эффективности лечения выполнялась каждые 2 курса химиотерапии. При обследовании после двух курсов химиотерапии зарегистрирована частичная регрессия опухоли в виде уменьшения на 45% размеров лимфатического узла в надключичной области слева, очагов в печени и парагастральных лимфатических узлов. При ЭГДС отмечено уменьшение экзофитного компонента опухоли, глубины язвенного дефекта с тенденцией к его рубцеванию и сокращение границ опухолевой инфильтрации в желудке. При обследовании после 4-го курса химиотерапии в печени определялся только один очаг в SVII размером 1,4 см с размытыми контурами, в надключичной области слева размер лимфатического узла не превышал 1 см. По данным ЭГДС в желудке по большой кривизне определялся язвенный дефект размером до 2,5 х 1 см. После 6-го курса в желудке на месте язвы определялся только послеязвенный рубец с конвергенцией к нему инфильтрированных складок слизистой оболочки. При УЗИ в надключичной области слева лимфатические узлы не увеличены, в печени очаговых изменений не выявлено, определялись парагастральные лимфатические узлы до 0,7 см в диаметре. В связи с нарастающей положительной динамикой было принято решение о целесообразности проведения еще двух курсов химиотерапии по прежней схеме. При обследовании после 8-го курса химиотерапии по заключению КТ и УЗИ данных за отдаленные метастазы не получено. При ЭГДС зафиксировано уменьшение размеров язвенного дефекта и границ опухолевой инфильтрации в желудке. С диагностической целью 16.04.10 выполнена лапароскопия, во время которой в антральном отделе желудка по передней стенке ближе к большой кривизне определялась шаровидная опухоль размером 3 х 2 см, прорастающая серозную оболочку. Отдаленных метастазов не выявлено. После обсуждения дальнейшей лечебной тактики с хирургами больному 12.05.10 выполнена дистальная субтотальная резекция желудка, лимфодиссек- ция D2. При гистологическом исследовании послеоперационного материала в желудке выявлена низкодифференцированная аденокарцинома, прорастающая стенку желудка до субсерозного слоя; в краях резекции опухолевого роста нет. В лимфатических узлах всех групп признаков опухолевого роста также не обнаружено. Послеоперационное стадирование: рT2bN0M0. 29.06.10 - 23.07.10 проведены 2 курса адъювантной химиотерапии по прежней схеме. На фоне проведения адъювантной химиотерапии усилились проявления нейротоксичности, что не позволило продолжить химиотерапию. В течение 57 мес пациент находится под динамическим наблюдением без признаков прогрессирования заболевания. При последнем обследовании, выполненном 3 апреля 2015 г., признаков отдаленных метастазов или местного рецидива не выявлено. С момента начала химиотерапии прошло 67 мес. Продолжительность частичной ремиссии на апрель 2013 г. составляет 64 мес и более, выживаемость без прогрессирования болезни и продолжительность жизни - 67 мес и более. Исследуемый нами трехкомпонентный режим химиотерапии TPFL в 1-й линии продемонстрировал высокую эффективность, в ряде случаев позволил добиться полной регрессии отдаленных метастазов и поставить вопрос о хирургическом лечении пациентов с исходно диагностированной IV стадией рака желудка. Целесообразность выполнения операций у больных диссеминированным раком желудка остается неясной. На сегодняшний день не проведено крупных исследований, целью которых была бы оценка целесообразности выполнения радикальной операции больным диссеминированным раком желудка после эффективной химиотерапии. Описываются лишь единичные наблюдения полных регрессий отдаленных метастазов и первичной опухоли [10]. Так, в исследовании M. Yano и соавт. [11] представлены наблюдения 4 пациентов, у которых на фоне химиотерапии наблюдалась полная регрессия метастазов по брюшине, что позволило выполнить радикальную операцию. Решение проблемы затруднено низкой частотой полных регрессий отдаленных метастазов, что делает организацию рандомизированных исследований в данном направлении трудновыполнимой. Немногочисленность подобных наблюдений не позволяет сделать окончательный вывод и подтвердить или опровергнуть правильность комбинированного подхода к лечению больных диссеминированным раком желудка. Однако на современном уровне развития противоопухолевой терапии возникают ситуации, когда включение хирургического метода в качестве одного из этапов лечения больных диссеминированным раком желудка позволяет существенно увеличить продолжительность жизни пациентов. Полученный нами опыт диктует необходимость изучения и разработки тактики ведения больных при достижении полной регрессии отдаленных метастазов на фоне химиотерапии.

About the authors

Elena V. Trusilova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: tev_86@mail.ru
MD, PhD 115478, Moscow, Russian Federation

N. S Besova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

S. V Khokhlova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

V. A Gorbunova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

S. N Nered

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

I. S Stilidi

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files