Prior malignant neoplasms as a risk factor for the second cancer in a cohort of employees of enterprises of the nuclear industrial complex

Full Text

Злокачественные новообразования (ЗНО) являются одной из серьезных проблем здравоохранения в современном мире, поскольку приводят к нетрудоспособности и смерти. Значительные расходы на социальное обеспечение и страхование в связи с высокой стоимостью лечения и реабилитации требуют мер, в первую очередь направленных на профилактику рака. Каждый год в Российской Федерации около 190 тыс. человек с диагностированным раком становятся инвалидами (30% с I группой инвалидности, 55% со II и 15% с III). Доля ЗНО среди новых случаев в I группе (тяжелая инвалидность) составляет более 41% [1]. С улучшением качества медицинской помощи ранняя диагностика и эффективное лечение стали более доступны и выживаемость онкологических больных возросла. Согласно исследованию, проведенному Национальным институтом рака США, показатель 5-летней выживаемости для всех злокачественных новообразований за последнее десятилетие увеличился с 50 до 66% у взрослых, а 10-летняя выживаемость достигла 59%. Вероятность развития последующего рака у пациентов всех возрастов с уже диагностированным раком в 1,14 раза выше, чем в общей популяции, в детском возрасте это соотношение достигает 6,13, затем уменьшается до 2,37 в возрасте 30-39 лет и подходит к уровню 1,02 в 70-79 лет [2]. Риск развития 2-го (последующего) рака у пациентов, получающих противораковую терапию, сохраняется на протяжении всей жизни, и локализация последующего рака может отличаться от первичного, как это показано в исследовании [3]. Основные направления деятельности международных программ по профилактике рака призваны контролировать потенциальные факторы риска, в частности ионизирующее излучение. Эпидемиологический анализ статистических данных о заболеваемости раком и смертности от него направлен на оценку риска, которая обеспечивает основу для радиационной защиты. Такие меры особенно актуальны в группах повышенного риска воздействия ионизирующего излучения, среди работников атомной промышленности. В наших предыдущих исследованиях был оценен риск первых злокачественных опухолей, связанных с профессиональным облучением в когорте работников производственного объединения «Маяк» [4, 5] . В соответствии с применяемой методикой только первые диагностированные случаи рака были взяты для исследования, т.е. дата первого диагноза рака являлась концом наблюдения. Однако этот метод не позволяет оценить риск развития вторых и последующих метахронных злокачественных опухолей. В то же время наличие предшествующей злокачественной опухоли может являться фактором риска наряду с другими нерадиационными факторами. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить влияние предшествующей злокачественной опухоли на риск 2-го ЗНО в когорте работников предприятия ядернопромышленного комплекса. Материал и методы Исследование проведено ретроспективно когорт- ным методом среди персонала основных предприятий ядерно-промышленного комплекса производственного объединения «Маяк». Когорта включает в себя лиц в возрасте старше 18 лет, которые начали работать на производстве в период с 1948 по 1982 г. Период наблюдения начинался с момента первого найма на реакторное, радиохимическое или плутониевое производство и заканчивался датой последнего диагноза рака, или датой смерти, или датой миграции, или датой окончания периода наблюдения (31 декабря 2008 г.), если прежде описанные события не произошли. Для небольшой доли (0,3%) лиц без каких-либо сведений о дате миграции (известен только сам факт миграции) период наблюдения был ограничен последним известным годом работы на предприятии. Характеристика миграционного статуса приведена в табл. 1. Таблица 1 Характеристика миграционного статуса в исследуемой когорте Характери- Мужчины Женщины Оба пола стика абс. % абс. % абс. % Общее количество 16 686 100,0 5687 100,0 22 373 100,0 Мигранты 7211 43,2 2017 35,5 9228 41,2 Резиденты 9413 56,4 3657 64,3 13 070 58,4 Неизвестно 62 0,4 13 0,2 75 0,3 Таблица 2 Жизненный статус в исследуемой когорте Жизненный Мужчины Женщины Оба пола статус абс. % абс. % абс. % Живы 6113 36,6 2745 48,3 8858 39,6 Умерли 9674 58,0 2670 46,9 12 344 55,2 Потеряны из наблюдения 899 5,4 272 4,8 1171 5,2 В с е г о ... 16 686 100,0 5687 100,0 22373 100,0 Таблица 3 Количество первых и последующих случаев рака в когорте, включая НМРК Количество выявленных ЗНО Мужчины Женщины Оба пола абс. % абс. % абс. % 1 1671 93,6 642 93,7 2313 93,6 2 104 5,8 42 6,1 146 5,9 3 9 0,5 0 0,0 9 0,4 4 1 0,1 1 0,1 2 0,1 5 1 0,1 0 0,0 1 0,0 В с е г о ... 1786 100,0 685 100,0 2471 100,0 Таблица 4 Второй и третий последующие случаи рака (МКБ-9) и время между диагнозами 1-е ЗНО 2-е ЗНО Период между 1-м и 2-м диагнозами, годы 3-е ЗНО Период между 2-м и 3-м диагнозами, годы Период между 1-м и 3-м диагнозами, годы 151 140 5 162 10 15 153 182 27 189 10 37 153 162 20 189 3 23 161 153 9 185 5 14 клинические исследования 0 1 m к Л I Ч о о II §■ о Q. С Около 60% когорты работников с известным жизненным статусом, профессиональным маршрутом и медицинской информацией. Информация о жизненном статусе работников представлена в табл. 2. Исходя из полученной информации, 5,2% случаев, потерянных из наблюдения, были исключены из анализа. Процедура сбора и проверки данных о жизненном статусе, профессиональном маршруте, медицинской информации была описана в [6], а дозиметрическая характеристика когорты дана в [7]. Модель избыточного относительного риска была создана на основании предположения, что воздействие профессионального излучения увеличивает риск возникновения солидного рака. Пуассоновская регрессия, реализованная в модуле Amfit статистического пакета Epicure [8], использована в анализе. Модель состояла из «фонового» и «избыточного» компонентов: X = Х0 • [1 + ERR], где X - показатель заболеваемости ЗНО; Х0 - показатель фоновой заболеваемости ЗНО; ERR - избыточный относительный риск. Нерадиационными факторами, влияющими на фоновый уровень Х0 в модели, являются пол, возраст, курение и возраст представителей когорты. Для того чтобы оценить влияние последующих ЗНО, в модель фоновой заболеваемости введена категориальная 251 20151050 Возрастные группы, лет И Первое ЗНО Ц Второе ЗНО Рис. 1. Распределение 1-го и 2-го диагнозов ЗНО по возрасту больных на момент диагностики (в том числе НМРК). переменная, описывающая количество диагностированных в течение жизни злокачественных опухолей с момента 1-го диагноза до даты окончания наблюдения с периодом времени между первым и последующим диагнозами ЗНО, равным 0, 2 и 5 лет. В анализе была использована линейная модель зависимости доза-эффект. Результаты Количество случаев первых и последующих ЗНО в исследуемой когорте с распределением по полу представлено в табл. 3. Доля вторых и последующих случаев рака среди всех онкологически больных работников составила 6,4%. Большинство из них (92,4%) имеют 2 диагноза солидных ЗНО за период наблюдения. Среди всех 158 случаев повторных ЗНО в 12 (8%) было диагностировано от 3 до 5 опухолей у одного пациента. Наличие 3-5 последующих диагнозов ЗНО было связано с опухолями кожи немеланомного типа (не- меланомный рак кожи - НМРК). В 42 (27%) случаях НМРК был диагностирован после обнаружения первой солидной опухоли, в остальных случаях базально-клеточный рак предшествовал диагнозу солидной опухоли. Различие в распределении диагностики первого и последующего рака в зависимости от возраста больных показано на рис. 1. На рис. 1 видно, что распределение первых и повторных ЗНО по возрасту больных несколько различается. Наибольший процент вторых и последующих диагнозов рака регистрировался начиная с возраста 60 лет. Средний период между 1-м и 2-м (последующим) ЗНО в когорте составил 5,9 года. При возникновении в настоящее время нового случая базально-клеточного рака кожи у больных, ранее снятых с учета, новый случай регистрируется Таблица 5 ОР для 2-го рака с различным периодом лага и ИОР/Гр для внешнего гамма-облучения (ИОР ) и внутреннего альфа-облучения (ИОРа) (р < 0,05) Лаг-период, годы ОР (95% ДИ) ИОРа (95% ДИ) ИОРт (95% ДИ) 0 4,0 (3,6; 4,5) 0,5 (0,31; 0,65) 0,08 (0,02; 0,2) 2 4,2 (3,6; 4,7) 0,5 (0,32; 0,67) 0,08 (0,02; 0,2) 5 4,6 (3,9; 5,3) 0,51 (0,34; 0,7) 0,09 (0,02; 0,2) clinical investigations НМРК). как прогрессирование заболевания и больной ставится на учет повторно с диагнозом, установленным ранее. В период, к которому относится настоящее исследование, данная система учета НМРК не применялась, поэтому множественный рак кожи неме- ланомого типа был исключен из анализа. После исключения из анализа НМРК общее количество метахронных случаев рака составило 116, а максимальное количество последующих злокачественных опухолей у одного человека сократилось до 3. В одном случае период между 1-м и 2-м диагнозом ЗНО одного типа составлял 23 года: диагноз 1- го рака молочной железы был установлен в 1952 г.. затем тот же тип рака молочной железы был обнаружен в 1975 г. В другом случае период времени между первым и последующим раком (различных локализаций) составил более 40 лет. В шести случаях, когда последующим диагнозом являлся рак легкого, период времени между 1-м и 2-м диагнозом составлял от 1 до 6 лет. Около 66% всех вторых и последующих случаев рака были диагностированы у рабочих, нанятых в период с 1948 по 1954 г. В течение этого периода уровни производственного облучения были значительны. Средний период времени между 1-м и 2-м ЗНО в случае, когда последующая опухоль поражала легкое, составил 5,4 года. Для рака желудка этот период составил 16,6 года, а для рака предстательной железы - 9,3 года. Период времени между 1-м и 2-м диагнозом для 4 человек с тремя ЗНО, диагностированными в течение жизни, приведен в табл. 4. Как видно из табл. 4, период между диагностикой первой и последующих солидных опухолей варьирует в широких пределах, причем средняя продолжительность времени между 1-м и 2-м ЗНО (15,3 года) была более чем в 2 раза выше по сравнению с периодом между возникшими 2-м и 3-м раком (7 лет) для лиц с тремя ЗНО, диагностированными в течение жизни. Для анализа риска случаев 2-го рака 4 случая с тремя диагнозами ЗНО были исключены из исследования. Наиболее распространенными локализациями в структуре вторых солидных опухолей были рак легкого (25,3%), рак желудка (9,1%) и рак предстательной железы (8,1%). Структура заболеваемости 1-м и 2- м раком, за исключением НМРК, показана на рис. 2. Код заболевания по МКБ-9 □ Первое ЗНО ■ Второе ЗНО Рис. 2. Структура заболеваемости 1-м и 2-м ЗНО в когорте атомщиков (за исключением Полученные данные о заболеваемости были описаны многофакторной моделью, в которой с использованием регрессии Пуассона на основании функции максимального правдоподобия в программном модуле Amfit рассчитаны коэффициенты фонового и избыточного относительного риска (ОР). Результаты ОР 2-го рака, а также оценка избыточного относительного риска (ИОР) на 1 Гр внешнего гамма-облучения и внутреннего альфа-облучения приведены в табл. 5. Как следует из табл. 5, ОР смерти для лиц с диагностированными вторыми ЗНО был примерно в 4 раза выше по сравнению с таковым у работников, имеющих единственный диагноз ЗНО, среди всех возрастных групп от 18 до 85 лет в исследуемой когорте. Оценка ОР в зависимости от выбранного периода лага изменяется одновременно с увеличением неопределенности. Обсуждение Поскольку время начала индукции в организме канцерогенного процесса в каждом отдельном случае оценить не представляется возможным, мы не можем установить, какая из диагностированных первично-множественных метахронных опухолей возникла первой, а какая - второй. Тем не менее предполагалось, что в большинстве случаев выявленные опухоли диагностированы в порядке их возникновения. Вместе с тем случаи, в которых период между 1-м и 2-м диагнозами ЗНО был менее 1 года (лаг 0 лет), не следует расценивать как условие синхронности возникновения опухолей. Полученные в настоящем исследовании результаты могут свидетельствовать о канцерогенном действии предшествующего рака. Наряду с этим существует и обратная причинно-следственная связь, которая может повлиять на риск обнаружения 2-го рака: пациенты с впервые диагностированным ЗНО находятся под наблюдением онколога, что может повышать вероятность выявления последующего рака. Этот факт уже был описан нами в исследовании риска медицинского облучения, проведенном среди работников предприятия [9-10], и его можно охарактеризовать как эффект диспансеризации. С другой стороны, лучевая и химиотерапия, получаемая пациентом по поводу 1-й опухоли, может играть существенную роль в индукции последующего рака. Данные о лучевой и химиотерапии находятся в процессе сбора и верификации и не представлены в данном исследовании. Сравнение полученных результатов с оценками риска, проведенными в исследовании [2], указывает на различия коэффициента ОР для всех возрастов, однако инклинические исследования терпретация данных результатов ограничена из-за различных характеристик возрастного распределения в сравниваемых популяциях. Заключение В 92,4% случаев максимальное количество первично-множественных метахронных ЗНО (за исключением НМРК) в исследуемой когорте составило 2. Наличие предшествующего диагноза ЗНО у работников атомной промышленности в 4 раза повышает риск обнаружения 2-го рака. Благодарность. Авторы выражают благодарность Сергею Анатольевичу Романову, директору Южно-Уральского института биофизики, и профессору Нине Александровне Кошурниковой, главному научному сотруднику лаборатории радиационной эпидемиологии, за поддержку и координацию. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Mikhail V. Osipov

Southern Urals Biophysics Institute

Email: ferrum76@mail.ru
MD, Junior researcher of the Laboratory of radiation epidemiology Ozyorsk, 456790, Russian Federation

M. E Sokolnikov

Southern Urals Biophysics Institute

Ozyorsk, 456790, Russian Federation

References

Supplementary files