CLINICAL AND MORPHOLOGICAL ASPECTS OF EARLY GASTRIC CANCER AND ASSESSMENT OF PROGNOSTIC FACTORS OF LYMPHOGENIC METASTASIS. (LITERATURE REVIEW)

Full Text

В настоящее время рак желудка занимает 5-е место в структуре онкологических заболеваний, уступая раку лёгкого и раку молочной железы, и 3-е место среди причин смерти от онкологических заболеваний [1]. В 1962 г. JGCA впервые ввело в мировую практику термин «ранний рак желудка» (РРЖ), отражающий не только степень развития опухолевого процесса, но и прогноз заболевания. В настоящее время по определению ВОЗ и JGCA под термином «ранний рак желудка» рассматривается рак желудка, растущий в пределах слизистой оболочки и подслизистого слоя, независимо от наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах [2]. В 2005 г. Парижская эндоскопическая классификация поверхностных опухолей ЖКТ [3] в целях определения эндоскопической резектабельности опухоли модифицировала термин «РРЖ», предложив использовать его при эндоскопическом исследовании в случаях отсутствия метастатического поражения. Низкий риск метастазирования РРЖ и совершенствование эндоскопической хирургии позволили разработать метод эндоскопической резекции (ЭР) поражённого фрагмента слизистой и подслизистой оболочки желудка и избежать расширенной хирургической операции. Это кардинальным образом улучшило качество жизни пациентов, снизило затраты на лечение и уменьшило частоту послеоперационных осложнений [4]. Важнейшими условиями для определения тактики лечения в пользу ЭР стали техническая возможность удаления опухоли и выявление метастатического процесса, встречающегося в 3-10% случаев РРЖ [2, 5, 6]. Тем не менее на сегодняшний день не существует клинических возможностей достоверного выявления метастазов у больных РРЖ на дооперационном этапе. Многочисленные классические и инновационные методы клинических исследований не показали должных результатов. Так, например, при предоперационном обследовании 327 пациентов с РРЖ с применением всех известных методов только у 4 из 45 пациентов метастатический процесс был диагностирован с помощью компьютерной томографии [7]. В 2015 г. в крупном исследовании, охватывающем 1093 пациентов РРЖ, Nakagawa M. и соавт. проанализировали корреляции данных клинической диагностики метастатического процесса с данными морфологического исследования лимфатических узлов после исследования операционного материала. Предоперационные клинические исследования - это известные клинические методы, включая КТ и сонографию. Авторы констатировали, что клиническое обследование больного оказалось недостаточно надёжным методом выявления метастазов на дооперационном этапе. При сопоставлении данных КТ с данными исследования лимфатических узлов в 3,2% случаев были получены ложноотрицательные результаты, а у 6,2% пациентов диагностированные клинически метастазы в лимфатических узлах при морфологическом исследовании не были подтверждены [8]. Методики дооперационного пункционного и оперативного исследования сторожевых лимфатических узлов с применением красителей и радиоизотопов, также не показали надёжных результатов, хотя признаны перспективными направлениями исследования лимфогенного метастазирования [9-10]. Приходится признать, что прогностическая методика расчёта риска метастазирования для определения статистически достоверной группы пациентов РРЖ, в которой установлен баланс между возможностью проведения ЭР и минимальным риском метастазирования, является наиболее надёжной. Риск лимфогенного метастазирования определяется для каждого конкретного впервые диагностированного случая РРЖ путём сопоставления корреляций его клиническо-морфологических данных с данными, характерными для статистически значимого количества случаев РРЖ с аналогичными параметрами и уже известным уровнем регионарного метастазирования. На основе данных прогноза лимфогенного метастазирования формируются методические рекомендации, которые представлены рядом статистически отработанных независимых прогностических морфологических факторов риска лимфогенного метастазирования. Идеальная прогностическая методика, на базе которой формируются рекомендации для определения тактики лечения РРЖ, должна быть информационно ёмкой, простой в использовании, а также максимально чувствительной и индивидуальной для каждого больного РРЖ. В мировой практике пользуются методическими рекомендациями японского руководства JGCA по лечению рака желудка [2]. Основными независимыми факторами риска лимфогенного метастазирования, принятыми JGCA, являются морфологические характеристики РРЖ - гистологический тип, глубина инвазии и размер опухоли, наличие или отсутствие изъязвления. Достоверность корреляций используемых факторов с риском лимфогенного метастазирования подтверждена двумя крупномасштабными исследованиями [11, 12]. Первоначально JGCA утвердила абсолютные показания к лечебной эндоскопической резекции РРЖ - дифференцированные карциномы без поверхностного изъязвления, Т1а (внутри слизистая карцинома), диаметром менее 2 см. Впоследствии эти показания были расширены и стали включать в себя: Ú T1a, дифференцированный тип, без изъязвления, более 2 см в диаметре; Ú T1a, дифференцированный тип, с изъязвлением, менее 3 см в диаметре; Ú T1a, недифференцированный тип, без изъязвления, менее 2 см в диаметре; Ú Т1в, (карцинома с инвазией в подслизистый слой), дифференцированный тип, без изъязвления, менее 3 см, глубина инвазии менее 500 мкм. Безопасность расширенных японских показаний к ЭР РРЖ является предметом острых дискуссий. Абсолютных показаний к эндоскопической резекции придерживается ВОЗ [13] и Университет Кейо [14]. NCCN Guidelines 2016 [15] и ESMO [16] также следуют абсолютным показаниям и не считают расширенные показания безопасными. Расширенных показаний частично придерживается Oita Medical University [17], который предлагает ЭР дифференцированных карцином с инвазией в поверхностные отделы подслизистого слоя. Парижская эндоскопическая классификация поверхностных неоплазий ЖКТ считает, что эндоскопической резекции можно подвергать РРЖ III макроскопический тип диаметром до 1 см и предельной инвазией в подслизистый слой не более 500 мкм [3]. Рекомендации ассоциации онкологов России 2017 г. основаны на 3-м издании JGCA [2]. Небезопасность расширенных показаний также отмечается рядом авторов при ретроспективном анализе операционного материала пациентов РРЖ. Так, в ряде исследований, в случаях, соответствующих расширенным показаниям, уровень метастазирования колебался в пределах от 4 до 15%, в то время как при абсолютных показаниях метастазы выявлены не были [18-20]. Противоположная точка зрения состоит в том, что абсолютные показания являются излишне жёсткими, что приводит к нежелательному расширенному объёму хирургического вмешательства, которое сопровождается большими расходами в лечении и более высоким риском послеоперационных осложнений [11-12]. В 2017 г. Abdelfatah M. и соавт. провели метаанализ ретроспективного применения абсолютных и расширенных показаний к ЭР, используя данные 12 крупнейших исследований операционного материала 9798 больных РРЖ. Авторы выяснили, что в случаях РРЖ, соответствующих первым двум расширенным показаниям, разница показателей метастазирования при применении абсолютных и расширенных показаний была незначительной (0,7 против 0,2% и 0,57 против 0,15% соответственно). При применении 3-го и 4-го расширенных критериев уровень метастазирования был значительно выше, чем при абсолютных показаниях (2,6 против 0,11% и 2,5 против 0,35% соответственно), однако уровень статистической достоверности результатов не был достигнут. С учётом этих данных исследователи пришли к выводу, что для 3-го и 4-го расширенных показаний ЭР оправдана с минимальным превышением риска у больных с высоким риском хирургических осложнений [21]. Безопасность расширенных показаний также подтверждается анализом долгосрочных результатов ЭР. Park S.W. и соавт. в 2015 г. провели первый метаанализ долгосрочных результатов ЭР, используя данные 12 ретроспективных когортных исследований с участием 9635 пациентов, которым была проведена ЭР РРЖ (4150 поражений в группе расширенных и 5485 поражений в группе абсолютных показаний). Результаты метаанализа не выявили существенной разницы в уровнях риска метастазирования при абсолютных и расширенных показаниях [22]. Choong N. и соавт. провели метаанализ данных 8 исследований, включавших в себя от 46 до 103 пациентов РРЖ, подвергшихся ЭР. В случаях, соответствующих 4-му расширенному критерию JGCA, у 100% пациентов за 36-76,4 мес наблюдений не было выявлено метастатического процесса [23]. Также в последнее время был проведён ряд метаанализов данных когортных исследований (3-6 тыс. пациентов РРЖ), сопоставляющих краткосрочные и долгосрочные результаты ЭР и расширенных хирургических операций. Авторы не нашли разницы в 3-летней и 5-летней выживаемости пациентов, тогда как частота послеоперационных осложнений в группе пациентов, перенесших ЭР, была значительно ниже, чем в группе после хирургических операций [24-26]. Безопасность расширенных показаний также подтверждается высокой 5-летней выживаемостью пациентов с нерадикальной ЭР РРЖ, которым по каким-либо причинам было отказано в последующем оперативном лечении. Только у 8% пациентов, подвергшихся радикальной хирургии, были выявлены метастазы в лимфатических узлах [27]. Особенности оценки морфологических факторов, составляющих показания к ЭР Расхождения во мнениях о безопасности расширенных критериев могут быть следствием ряда субъективных и объективных причин при эндоскопической и морфологической оценке признаков, на которых базируются показания к ЭР. Различия в способах измерения и оценке данных глубины инвазии, размера карциномы, наличия изъязвления и определения гистологического типа могут быть столь значительными, что требуют дополнительного изучения. 1. Размер опухоли. Точность измерения размера опухоли крайне важна для определения показаний к ЭР. Так, по данным ряда исследований, расхождение среднего размера опухоли при эндоскопическом исследовании в диапазоне от 5,8 до 6,8 мм существенным образом сказывалось на формировании показаний к ЭР [28, 29]. Точность измерения часто зависит от опыта проводящего исследование, гистологического типа и наличия изъязвления/рубцевания, т. к. доказано, что деформация слизистой оболочки желудка снижает точность диагностики [30]. Диффузный тип РРЖ имеет тенденцию распространяться по подслизистому слою, в отличие от РРЖ кишечного типа, чаще распространяющегося по поверхностности слизистой оболочки. Клетки рака диффузного типа могут не выявляться при биопсийном исследовании и, соответственно, границы опухоли остаются неопределёнными [31]. Способ измерения размера РРЖ также претерпевает изменения. Так, Kim J. Y. и соавт. установили, что не поверхностный, и возможно наибольший размер карциномы на уровне слизистой оболочки, а именно ширина зоны подслизистого распространения опухоли более 0,75 см является независимым фактором риска лимфогенного метастазирования [32]. 2. Глубина прорастания РРЖ подразделяется на 3 уровня: М (инвазия в пределах слизистой оболочки), SM1 и SМ2 (уровни инвазии в подслизистый слой). Согласно 3-му пересмотру классификации РЖ JGCA SM1 соответствует прорастанию РРЖ в подслизистый слой менее 0,5 см, если глубина прорастания 0,5 см и более - SM2 [2]. Подразделение глубины инвазии в пределах собственно слизистой оболочки - M1, М2 и М3, в попытках выявить зависимость небольшой части случаев метастазирования внутрислизистого РРЖ не показали особых закономерностей метастазирования [30]. Полуколичественное измерение глубины инвазии применялось при исследовании РРЖ, удалённого хирургическим путём, но этот метод не является надёжным для измерения эндоскопически удалённого материала. В настоящее время измерение образца после эндоскопической резекции принято проводить в микрометрах с пошаговой градацией в 100 мкн. Так, по данным K. Yasuda и соавт., при опухолях с инвазией в подслизистый слой менее чем на 300 мкм и размере менее 3 см метастазы в лимфатических узлах отсутствовали. Частота метастазов при РРЖ с глубиной инвазии 300-1000 мкм достигала 19%, в опухолях с глубиной инвазии более 1000 мкм - 14% [31]. Совершенствуется методика измерения глубины инвазии РРЖ. Kim J. Y. и соавт. [32] предложили модифицированный метод измерения глубины инвазии РРЖ, аналогично измерению инвазии аденокарциномы эндометрия [33]. Предложенный авторами новый метод оценки глубины инвазии от самого нижнего фрагмента мышечной пластинки слизистой оболочки до самой глубокой точки прорастания опухоли оказался более точным в прогнозировании метастазирования, чем классический метод JGCA, где за точку отсчёта глубины инвазии берётся воображаемая линия с соседней, непоражённой опухолью мышечной пластинкой [2]. Проведя реклассификацию 225 случаев РРЖ, авторы выяснили, что при применении собственного метода средняя глубина инвазии в группе с метастатическим поражением была больше, чем в группе без метастазов (2142,59 мкм ± 205,10 против 1608,55 мкм ± 83,27, р = 0,012), в то время как при использовании классического метода существенной разницы между группами выявлено не было (1684,25 мкм ± 198,60 против 1335,10 мкм ± 92,08, р = 0,128). Авторы считают, что новый метод измерения глубины инвазии РРЖ дал бы возможность больным с более глубоким инвазивным компонентом получить ЭР и настаивают на необходимости пересмотра методов измерения глубины инвазии РРЖ. Для исключения субъективности оценки авторы рекомендовали использование антител к десмину [32]. Новые данные об ограничении достоверности оценки глубины инвазии представила группа учёных из Сеула. Они провели эксперимент и доказали, что неправильная фиксация и чрезмерное растяжение эндоскопически удалённого фрагмента могут искусственно увеличить размеры опухоли и уменьшить глубину инвазивного компонента. Авторы считают, что данные о глубине инвазии и размерах опухоли будут более надёжными при условии, что образец аккуратно размещён на пластине и не растягивается [34]. 3. Гистологический тип РРЖ - важный фактор риска лимфогенного метастазирования, однако на практике точность биопсийной диагностики составляет примерно 82,5% по сравнению с окончательным гистологическим диагнозом [35]. Разночтения часто связаны с опытом специалистов, проводящих эндоскопические исследования, и недостаточным объёмом биопсийного материала для точного определения гистотипа опухоли [8, 30]. В рекомендациях JGCA используется модифицированная гистологическая классификация проф. Nakamura K. - пионера в морфологическом исследовании РРЖ в Японии. В 1968 г. он предложил упрощённую классификацию, основанную на степени дифференцировки опухоли, разделив РЖ на 2 типа: - дифференцированный, - недифференцированный. Согласно этой классификации дифференцированный тип представлен на большем протяжении умеренной дифференцированной аденокарциномой с фокусами папиллярной аденокарциномы и высокодифференцированной аденокарциномы. С учётом классификации JGCA он включает в себя высоко- и умереннодифференцированную аденокарциному, в том числе и папиллярную, а недифференцированный включает в себя низкодифференцированную тубулярную и папиллярную аденокарциному, муцинозную аденокарциному и диффузно растуший рак. Если в умеренно дифференцированной аденокарциноме встречаются фокусы низкодифференцированной аденокарциномы и перстневидно-клеточного рака - такую опухоль следует расценивать как недифференцированный тип. [36]. Однако Lai J. и соавт. при реклассификации РРЖ в соответствии с классификацией ВОЗ выяснили, что аденогенный и дискогезивный гистологический тип по классификации ВОЗ более точно связан с риском лимфогенного метастазирования, чем классификация Nakamura K./JCCA, и что риск лимфогенного метастазирования для этих групп РРЖ может быть переоценен [37]. Cheng Fang и соавт., применив гистологические классификации ВОЗ и JGCA в одной и той же когорте пациентов, доказали зависимость морфологических факторов расширенных критериев от других признаков РРЖ (локализации опухоли, возраста и др.) и предложили гистологическую классификацию ВОЗ в качестве дополнительного критерия для оценки риска лимфогенного метастазирования [38]. Одним из недостатков классификации ВОЗ считается некоторая степень субъективности при оценке степени дифференцировки («миграция» степени дифференцировки) [39]. Принято считать, что перстневидноклеточный вариант РРЖ, входящий в недифференцированный гистологический тип, обладает худшим прогнозом, однако доказано, что он обладает уникальной биологической природой и более благоприятными биологическими свойствами, чем другие недифференцированные типы [40]. Слишком строгие критерии ЭР по отношению к перстневидноклеточной карциноме делают часть расширенных хирургических операций излишними [41]. В настоящее время показания к ЭР папиллярной и тубулярной аденокарциномы одинаковы. Однако при метаанализе, включавшем данные 13 крупных исследований, было выявлено, что папиллярный гистотип имел значительно более высокий риск лимфогенного метастазирования (OR, 1,97, 95% ДИ, 1,38-2,82) и подслизистой инвазии (OR, 1,44, 95% ДИ, 1,08- 1,93), по сравнению с тубулярным типом РРЖ [42]. 4. Изъязвление - независимый фактор лимфогенного метастазирования РРЖ, особенно при внутрислизистом РРЖ. Shinya Shimada и соавт., проанализировав данные исследования 982 пациентов РРЖ, доказали, что во всех внутрислизистых карциномах с метастазами в лимфатических узлах наблюдалось поверхностное изъязвление, даже при размере опухоли менее 1,5 см в диаметре, тогда как внутрислизистые карциномы без изъязвления не имели метастазов [43]. В другой части исследований авторы не находят связи между наличием изъязвления и лимфогенным метастазированием [44-47]. Противоречие в данных связано с тем, что на современном этапе термин «изъязвление» не имеет чёткого определения, что является проблемой при сопоставлении результатов различных исследований. Эндоскопическому термину «изъязвление» обычно соответствуют язвенные дефекты более 5 мм в диаметре, с пенетрацией изъязвления до мышечной пластики слизистой оболочки и глубже в подслизистый слой, однако с практической точки зрения точность измерения таких параметров зависит от опыта проводящего исследование [48]. Классификация JGCA не даёт точного определения поверхностного изъязвления РРЖ, сказано лишь, что положительными считаются случаи изъязвления и/или сопутствующего фиброза без уточнения глубины изъязвления и степени фиброза [2]. В части работ исследователи определяют этим термином истинное поверхностное изъязвление опухоли с перифокальной воспалительной реакцией без учёта сопутствующих фиброзных изменений стенки желудка в зоне опухоли [49-50]. В противоположность вышесказанному, GоTODA и соавт. считают, что если зона фиброза распространяется во всю толщу подслизистого слоя с переходом на мышечный слой, однако опухолевые клетки могут определяться только в пределах слизистой оболочки, - данная карцинома будет считаться внутрислизистой [11, 12]. Kwee R. M., Kwee T. C. при анализе 147 статей (исследования включали от 22 до 2625 пациентов) также выяснили, что в большей части исследований не приводится данных о том, что именно авторы берут за основу - поверхностное изъязвление РРЖ до мышечной пластинки слизистой оболочки или более глубокое изъязвление с сопутствующим фиброзом. Kwee R. M., Kwee T. C. справедливо отметили, что та часть авторов, которая изучала только поверхностное изъязвление РРЖ, в итоге получила лучший прогноз для изъязвлённых, чем авторы, включившие в термин «изъязвление» и фиброзные изменения [30]. Фиброзные изменения необходимо учитывать потому, что прогрессирование карциномы не является статичным процессом и циклично изменяется в течение всего времени существования опухоли. Sakita T. и соавт. впервые в 1971 г. описали цикл развития «злокачественной язвы» как процесс нарастания опухолевой массы с последующим нарушением кровообращения, как следствие - развитием поверхностного изъязвления с последующим постепенным заживлением язвенного дефекта и формированием рубца. Такой цикл может повторяться неоднократно, и в пределах одной опухоли часто можно наблюдать различную глубину поверхностного изъязвления и рубцовых изменений стенки желудка [51]. Цикличность изменений была также подтверждена при регулярных эндоскопических исследованиях РРЖ. Так, при регулярном наблюдении 231 пациента с макроскопическим типом 0 III РРЖ в течение 23 дней, Im J. P. и соавт. продемонстрировали цикл развития поверхностного изъязвления и уточнили, что противоязвенная терапия вызывала рубцевание язвенного дефекта, а скорость рубцевания зависела от глубины инвазии и длительности лечения [52]. На современном этапе наиболее точным считается включение в термин «изъязвление», кроме поверхностного дефекта слизистой оболочки, деформацию мышечной пластинки слизистой оболочки и фиброз подслизистого слоя [53]. Разночтения в способах определения и оценки четырех морфологических показателей вызывают проблемы не только в диагностике, обосновании показаний к лечению, но и проблемы в оценке долгосрочных результатов [54]. Двухэтапная система Для устранения этих проблем принята двухэтапная система эндоскопического удаления опухоли. Современные способности эндоскопической хирургии позволяют единым блоком удалять весь фрагмент поражённой слизистой оболочки желудка с подслизистым слоем. Это даёт возможность полного морфологического протоколирования морфологических параметров РРЖ, коррелирующих с риском лимфогенного метастазирования, что раньше было возможно только после изучения операционного материала. Первым этапом является отбор подходящих пациентов для эндоскопической резекции на основе эндоскопических и гистологических результатов. ЭР считается лечебной, когда опухоль удаляется единым блоком, отсутствует лимфо-васкулярная и периневральная инвазия, определяются чистые края резекции, и опухоль соответствует всем ранее описанным расширенным показаниям к ЭР. Если морфологические признаки изученного образца не соответствуют вышеперечисленным критериям, 2-м этапом является дополнительная расширенная хирургическая операция [55]. Кроме рекомендаций JCCA существуют другие системы оценки риска лимфогенного метастазирования. An J.Y., Baik Y.H. предложена система подсчёта баллов риска метастазирования, которая, по мнению авторов, может внести элемент объективности в принятии решения к ЭР. Система основана на легко оцениваемых клинико-патологических факторах с хорошей прогнозирующей точностью риска метастазирования, смертности и рецидива [56]. Egashira Y. и соавт. на основе однофакторного ретроспективного анализа морфологических данных 130 подслизистых карцином желудка после гастрэктомии, разработали собственную скрининговую балльную систему. При статистическом анализе система подсчёта баллов показала 100% чувствительности и 68,0% специфичности [57]. Kim J. Y. и соавт. для карцином с подслизистой инвазией предложили собственную систему оценки риска лимфогенного метастазирования, которая может помочь в определении показаний к хирургической операции после нерадикальной ЭР. Точность метода составила - 79,3%, с положительным прогностическим значением - 41,3%, с отрицательным прогностическим значением - 93,5% [32]. Хорошие результаты показал альтернативный метод использования номограмм для прогнозирования метастазов в лимфатических узлах при РРЖ, который позволяет использовать большое количество демографических и морфологических факторов. Авторы считают, что использование номограмм может широко применяться даже в медицинских учреждениях общего профиля и полезна для принятия решений относительно программ лечения пациентов РРЖ [28-60]. Крупномасштабное многоцентровое исследование, включавшее 15 785 пациентов с РРЖ после ЭР, позволило авторам разработать систему оценки риска лимфогенного метастазирования «e-Cura system», основанную на анализе 5 клинико-патологических факторов. Эта система показала, что ЭР без дополнительного лечения может быть приемлемым вариантом для пациентов из группы низкого риска. Другим преимуществом этой системы подсчёта было то, что на основе индивидуальных расчётов вероятности выживания, она может служить руководством для стратегии лечения РРЖ [27]. Несмотря на достигнутые успехи в расчёте риска лимфогенного метастазирования при РРЖ, показания к ЭР активно обсуждаются и нуждаются в дальнейшей проработке. Ключом к рациональной эндоскопической хирургии может стать дальнейшее изучение клинико-морфологических факторов прогноза лимфогенного метастазирования, более деликатные способы расчёта риска и сотрудничество специалистов различных уровней.

About the authors

Valeria V. Mochalnikova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: Mochalnikova70@yandex.ru
pathologist, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, 115478, Moscow, Russian Federation 115478, Moscow, Russian Federation

A. G Perevochsikov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files