Антипролиферативная активность in vitro и противоопухолевый эффект in vivo нового производного холлонгдиона - 2,21-бис-[2-пиридинил]метилиденохоллонгдиона Dp-41 (2NK)



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование: Злокачественные новообразования остаются одной из ведущих причин смертности во всем мире, а резистентность к существующей химиотерапии диктует необходимость поиска новых соединений с улучшенным профилем эффективности и безопасности. Природные тетрациклические тритерпены, в частности даммаранового ряда, продемонстрировали многогранную фармакологическую активность, включая выраженные противовоспалительные и противоопухолевые свойства, что делает их привлекательными для разработки новых противоопухолевых препаратов. Однако часто их ограниченная биодоступность и недостаточный эффект стимулируют исследования направленной структурной модификации с целью усиления биологической активности.

Цель: Оценить цитотоксическую активность и противоопухолевый эффект нового арилиденового производного холлонгдиона — 2,21-бис-[2-пиридинил]метилиденохоллонгдиона

Методы: Цитотоксичность оценивали с помощью МТТ-теста. Анализ клеточного цикла и активности апоптоза проводили с помощью проточной цитометрии на приборе ADAMIITM-LS. Противоопухолевый эффект был исследован in vivo на моделях ксенографтов рака толстой кишки HCT116 на эмбрионах рыб Danio rerio.

Результаты: 2,21-бис-[2-Пиридинил]метилиденохоллонгдион – Dp-41 (2NK) продемонстрировал цитотоксическую активность на культурах клеток DU145 (0,7±0,03 мкМ), HCT116 (0,99±0,01 мкМ), Panc1 (0,2±0,03 мкМ) и А549 (0,6±0,04 мкМ), а также противоопухолевую активность на модели ксенографтов рака толстой кишки человека HCT116 у эмбрионов Danio rerio при значении ТРО=72%.

Заключение: Dp-41 (2NK) демонстрирует высокую антипролиферативную активность в отношении клеток рака предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и рака лёгкого, а также ксенографтов рака толстой кишки человека HCT116 на эмбрионах рыб Danio rerio.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Анастасия Максимовна Михеенко

Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: amiheenko7@gmail.com
Россия

Ирина Евгеньевна Смирнова

Email: si8081@yandex.ru

Гулялек Бабаева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: babaevagulyalek@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5781-7925
SPIN-код: 8547-6770

канд. биолог. наук

Россия, Москва

Хаунита Бихаймал

Email: jay.beejaimal4@gmail.com

Вадим Сергеевич Покровский

Институт биохимической физики имени Н. М. Эмануэля Российской академии наук; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Российский университет дружбы народов

Автор, ответственный за переписку.
Email: pokrovskiy-vs@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-4006-9320
SPIN-код: 4552-1226

д-р мед. наук

Россия, Москва; Москва; Москва

Ольга Борисовна Казакова

Email: si8081@yandex.ru

Список литературы

  1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., et al. (2020). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 71(3), 209–249.
  2. Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., Dirsch, V. M., & International Natural Product Sciences Taskforce. (2021). Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery, 20(3), 200–216. Newman, D. J., & Cragg, G. M. (2020). Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01/1981 to 09/2019. Journal of Natural Products, 83(3), 770–803
  3. Petronelli, A., Pannitteri, G., & Testa, U. (2009). Triterpenoids as new promising anticancer drugs. Anti-Cancer Drugs, 20(10), 880–892.
  4. Xu, R., Fazio, G. C., & Matsuda, S. P. (2004). On the origins of triterpenoid skeletal diversity. Phytochemistry, 65(3), 261–291.].
  5. Chudzik, M., Korzonek-Szlacheta, I., & Król, W. (2015). Triterpenes as Potent Cell Growth Modulators. Molecules, 20(5), 8790–8826.].
  6. Смирнова И.Е., Петрова А.В., Федорова А.А., Зилеева З.Р., Иванова Т.В., Фуонг Т.Т.T. Cинтез и цитотоксичность с2-бензилиденовых производных диптерокарпола, Изв. Уфим. Научн. центра РАН. 2020, 1, 36–40. doi: 10.31040/2222-8349-2020-0-1-36-40
  7. Smirnova, I.E., Petrova, A.V. & Kazakova, O.B. Synthesis and Cytotoxicity of A-Azepanodammaradiene. Chem Nat Compd 55, 883–889 (2019). https://doi.org/10.1007/s10600-019-02838-w
  8. Kazakova, O.B., Smirnova, I.E., Medvedeva, N.I. et al. Hepatoprotective Activity of Betulin and Dipterocarpol Derivatives. Russ J Bioorg Chem 45, 558–565 (2019). https://doi.org/10.1134/S1068162019050030
  9. Machulkin AE, Uspenskaya AA, Zyk NU, Nimenko EA, Ber AP, Petrov SA, Polshakov VI, Shafikov RR, Skvortsov DA, Plotnikova EA, Pankratov AA, Smirnova GB, Borisova YA, Pokrovsky VS, Kolmogorov VS, Vaneev AN, Khudyakov AD, Chepikova OE, Kovalev S, Zamyatnin AA Jr, Erofeev A, Gorelkin P, Beloglazkina EK, Zyk NV, Khazanova ES, Majouga AG. Synthesis, Characterization, and Preclinical Evaluation of a Small-Molecule Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Monomethyl Auristatin E Conjugate. J Med Chem. 2021 Dec 9;64(23):17123-17145. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01157. Epub 2021 Nov 19. PMID: 34797052.
  10. Smirnova, I., Drăghici, G., Kazakova, O., Vlaia, L., Avram, S., Mioc, A. Şoica, C. (2022). Hollongdione arylidene derivatives induce antiproliferative activity against melanoma and breast cancer through pro-apoptotic and antiangiogenic mechanisms. Bioorganic Chemistry, 119, 105535. 2022 Feb:119:105535. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105535. Epub 2021 Dec 5.
  11. Smirnova, I.E., Gatilov, Y.V. & Bagryanskaya, I.Y. Synthesis and Molecular Structure of Hydroxy and Hydroxyimino Derivatives of Hollongdione. Russ J Org Chem 57, 671–674 (2021) https://doi.org/10.1134/S1070428021040266
  12. Zhdanov DD, Pokrovsky VS, Pokrovskaya MV, Alexandrova SS, Eldarov MA, Grishin DV, Basharov MM, Gladilina YA, Podobed OV, Sokolov NN. Rhodospirillum rubruml-asparaginase targets tumor growth by a dual mechanism involving telomerase inhibition. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Oct 14;492(2):282-288. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.08.078. Epub 2017 Aug 23. PMID: 28837806.
  13. Westerfield, M. (2000). The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio). 4th ed., Univ. of Oregon Press, Eugene. Hardcopies of the 4th edition of The Zebrafish Book can be obtained for a nominal fee from the Zebrafish International Resource Center, 5274 University of Oregon, Eugene, OR 97403 USA; fax: 541-346-6151.
  14. Huang, M., Jin, J., Zhang, H., & Wu, K. (2018). Semisynthesis and cytotoxic evaluation of a series of dammarane-type triterpenoid derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 28(14), 2446–2450.].
  15. Puthongking P, Yongram C, Katekaew S, Sungthong B, Weerapreeyakul N. Dipterocarpol in Oleoresin of Dipterocarpus alatus Attributed to Cytotoxicity and Apoptosis-Inducing Effect. Molecules. 2022 May 17;27(10):3187. doi: 10.3390/molecules27103187
  16. DeSantis, C. E., Lin, C. C., Mariotto, A. B., et al. (2014). Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 64(4), 252–271.
  17. He BC, Gao JL, Luo X, Luo J, Shen J, Wang L, Zhou Q, Wang YT, Luu HH, Haydon RC, Wang CZ, Du W, Yuan CS, He TC, Zhang BQ. Ginsenoside Rg3 inhibits colorectal tumor growth through the down-regulation of Wnt/ß-catenin signaling. Int J Oncol. 2011 Feb;38(2):437-45. doi: 10.3892/ijo.2010.858. Epub 2010 Dec 3. PMID: 21152855.
  18. 18. Smirnova I, Drăghici G, Kazakova O, Vlaia L, Avram S, Mioc A, Mioc M, Macaşoi I, Dehelean C, Voicu A, Şoica C. Hollongdione arylidene derivatives induce antiproliferative activity against melanoma and breast cancer through pro-apoptotic and antiangiogenic mechanisms. Bioorg Chem. 2022 Feb;119:105535. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105535. Epub 2021 Dec 5. PMID: 34906859.
  19. Şoica C, Voicu M, Ghiulai R, Dehelean C, Racoviceanu R, Trandafirescu C, Roșca OJ, Nistor G, Mioc M, Mioc A. Natural Compounds in Sex Hormone-Dependent Cancers: The Role of Triterpenes as Therapeutic Agents. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jan 21;11:612396. doi: 10.3389/fendo.2020.612396. PMID: 33552000; PMCID: PMC7859451.
  20. Holohan, C., Van Schaeybroeck, S., Longley, D. B., & Johnston, P. G. (2013). Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Reviews Cancer, 13(10), 714–726.
  21. Newman, D. J., & Cragg, G. M. (2020). Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01/1981 to 09/2019. Journal of Natural Products, 83(3), 770–803.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86496 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г.