Female reproductive system tumors with Merkel cell phenotype

Full Text

Рак из клеток Меркеля является крайне редкой опухолью, характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. В 1875 г. немецкий морфолог Фридрих Зигмунд Меркель [1] впервые описал «осязательные клетки», локализующиеся в базальных слоях эпидермиса и участвующие в проведении сигналов механического раздражения. Через 3 года анатом Роберт Боннет [2], один из учеников Меркеля, впервые употребил термин «клетки Меркеля». Помимо эпидермиса, клетки Меркеля млекопитающих также могут локализоваться на слизистых. Они определяются поодиночке или в «кластерах» [3]. Различные их подвиды участвуют в модуляции периферического нервного ответа или являются частью диффузной нейроэндокринной системы. Впервые рак из клеток Меркеля был описан C. Toker [4] в 1972 г. как трабекулярный рак кожи. В 1978 г. C. Tang и C. Toker [5], пересматривая описанные в предыдущей публикации гистологические препараты с использованием электронного микроскопа, обратили внимание на характерное формирование плотных гранул в ядрах клеток и предположили в качестве источника опухоли клетки Меркеля. Однако до 1980 г. в литературе эти опухоли описывали как «трабекулярный рак кожи» или «нейроэндокринный рак кожи». Термин «рак из клеток Меркеля» был впервые предложен С. Бе Wolf-Peeters и соавт. [6] в 1980 г. и с тех пор укрепился в клинической практике. Диагностика Диагностика рака из клеток Меркеля основывается на данных иммуногистохимического исследования. Их особенностью является экспрессия белков, характерных как для эпителиальных (различные виды цитокератинов), так и для нейроэндокринных (нейрон-специфическая энолаза, хро- могранин А, синаптофизин) клеток [3]. Наиболее характерным маркером клеток Меркеля является экспрессия цитокератина 20. Он определяется у 95% пациентов с данным видом опухолей [7]. При отсутствии цитокератина 20 диагноз может быть установлен на основании наличия нейрон-специ- фичной энолазы и белков нейрофиламентов [8]. Экспрессия цитокератина 20 также позволяет провести дифференциальный диагноз с мелкоклеточным раком легкого, так как по остальным морфологическим и иммуногистохимическим параметрам эти опухоли очень схожи [9]. Патогенез Рак из клеток Меркеля является вирусассоции- рованной опухолью. В 2008 г. H. Feng и соавт. [10] обнаружили последовательность вирусного генома в 8 из 10 образцов опухоли из клеток Меркеля и сделали предположение о его роли в патогенезе заболевания. Они также установили, что вирус является разновидностью полиомавирусов и назвали его Мер- кель-клеточный полиомавирус. Идентифицированные генетические последовательности вируса были одинаковы в первичной опухоли и пораженных лимфатических узлах, на основании чего авторы сделали вывод о том, что контакт с вирусом предшествует метастазированию и, вероятно, является частью канцерогенеза этого заболевания. Предположительно полиомавирус участвует в инактивации супрессора опухоли р53. Генетические последовательности вируса в настоящее время рассматриваются как потенциальная мишень для таргетной терапии [11]. Факторы прогноза Стадирование рака из клеток Меркеля производится по системе TNM. Ключевыми прогностическими факторами являются размер опухоли (5-летняя выживаемость 66% при размере опухоли до 2 см и 51% при размере опухоли более 2 см) и поражение регионарных лимфатических узлов (5-летняя выживаемость 76% у пациентов без поражения лимфатических узлов и 59% у пациентов с клинически определяемым поражением лимфатических узлов). Последний фактор имеет низкую точность, так как, по данным аудита, у 68% пациентов поражение регионарных лимфатических узлов устанавливается клинически без морфологической верификации [12]. Также негативным фактором прогноза является экспрессия p63 клетками новообразования. Так, при положительной реакции с антителами к р63 общая 5-летняя выживаемость составляет лишь 10%, а при отрицательной - 90% (р < 0,0001) [13]. Метастазы рака из клеток Меркеля чаще выявляются в печени (13%), костях (10-15%), легких (10- original articles 23%), головном мозге (18%), удаленных участках кожи (9-30%) и отдаленных лимфатических узлах (9%) [14]. Опухоли женской репродуктивной системы из клеток Меркеля Согласно исследованию базы данных SEER, в 97,6% наблюдений первичной локализацией рака из клеток Меркеля является кожа; наиболее часто - области головы и шеи [15]. Описаны единичные случаи развития опухоли пищевода, губы, околоушной слюнной железы, слизистой полости носа. Развитие этого заболевания в органах женской репродуктивной системы является казуистически редким. В литературе описано около 20 случаев рака вульвы с фенотипом клеток Меркеля и 1 случай рака влагалища аналогичного строения [16-18]. Патогенез заболевания в первом случае следует тем же принципам, что и при других локализациях на коже. Развитие рака влагалища с фенотипом клеток Меркеля заслуживает отдельного внимания. В доступной литературе отсутствуют данные о наличии клеток Меркеля в тканях влагалища. Для клеток Меркеля характерно присутствие в структурах и тканях, источником эмбрионального развития которых является эктодерма [3]. Влагалище в процессе эмбрионального развития формируется из других источников. Верхняя треть влагалища развивается из нижнего отдела Мюллерова протока (мезенхима), нижние 2/3 влагалищной трубки - из урогенитального синуса (эндодерма). Можно предположить, что опухоль развивается из какой-либо субпопуляции нейроэндокринных Меркель-подоб- ных клеток, принадлежащих АПУД-системе и локализованных во влагалище. Так как клетки Меркеля гетерогенны по экспрессируемым ими маркерам и функциям, возможно существование различных источников развития для разных субпопуляций этих клеток. Также не исключается приобретение клетками различных свойств в процессе эмбриогенеза при развитии из единого источника. Считается, что локализация рака из клеток Меркеля в области вульвы отличается еще более неблагоприятным течением заболевания, чем при ином расположении опухоли. До 2009 г. не было описано ни одного случая локализованного заболевания, все пациенты с диссеминацией заболевания погибали в течение нескольких недель после постановки диагноза [19]. Даже в случае выявления локализованного заболевания в описанных наблюдениях пациенты погибали от прогрессирования болезни в сроки от 8 нед [17] до 9 мес [20]. Лечение Учитывая крайне редкую частоту встречаемости рака вульвы и влагалища из клеток Меркеля, отсутствуют стандарты хирургического, химиотерапевтического и лучевого лечения данной категории больных. Высокая чувствительность этой опухоли к воздействию лучевой терапии была установлена уже в 1980-х годах [6]. Ряд авторов демонстрировали улучшение выживаемости при использовании лучевой терапии в сочетании с хирургическим лечением или в чистом виде у ослабленных пациентов [21-23]. В единственном проведенном проспективном иссле- ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ довании TASMAN использование химиолучевой терапии с этопозидом и карбоплатином позволило добиться 3-летней выживаемости у 53 (76%) больных раком кожи с фенотипом клеток Меркеля. Однако работа была нерандомизированной, а сравнительный анализ с другими публикациями не позволяет однозначно говорить о преимуществе в выживаемости [24]. Большинство авторов рекомендуют проведение первичного хирургического лечения с адъювантной лучевой терапией [25]. Рекомендаций по объему хирургического лечения при поражении вульвы и влагалища нет, но при раке кожи с фенотипом Меркеля существует правило отступа не менее 3 см по всем граница резекции [26]. Данные об эффективности системной химиотерапии в основном экстраполированы с опыта лечения мелкоклеточного рака легкого. Предпочтение отдается комбинации циклофосфамида, доксорубицина и винкристина, частота ответа для которой составляет 75% по сравнению с 60% для карбоплатина и этопозида [27]. Заключение Таким образом, до сих пор отсутствуют стандарты лечения рака с фенотипом клеток Меркеля. Заболевание отличается быстрым прогрессированием и требует комплексной диагностики на предмет наличия отдаленных метастазов на момент постановки диагноза. Наиболее оправданным является первичное хирургическое лечение в объеме местного иссечения опухоли с последующей лучевой или химио- лучевой терапией. Операция должна выполняться в кратчайшие сроки после постановки диагноза, учитывая возможную скорость развития болезни. Перспективным направлением для исследований является разработка таргетных препаратов, нацеленных на последовательность генов полиомавируса, встречающуюся в подавляющем большинстве подобных опухолей. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Seda O. Nikogosyan

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: zagamedik@mail.ru
MD, PhD, DSc, Leading researcher of the Gynecological Department of the Research Institute of Clinical Oncology Moscow, 115478, Russian Federation

T. Sh Tagibova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

V. V Kuznetsov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

O. A Anurova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files