REASONABILITY OF THE PRIMARY TUMOR REMOVAL IN METASTATIC BREAST CANCER PATIENTS AT INITIAL PRESENTATION

Full Text

В России в 2011 г. рак молочной железы (РМЖ) IV стадии впервые выявлен у 9,1% больных [1]. Основной задачей лечения этих пациенток является продление жизни и улучшение ее качества. Приоритет при планировании специальной терапии у больных РМЖ IV стадии принадлежит системному лечению [2-6], которое может быть дополнено локальными методами. На момент постановки диагноза больным удалять первичную опухоль обычно не рекомендуется [7-13]. Тем не менее в некоторых случаях выполняются санационные операции [14-15]. Показаниями к удалению первичного оча- Для корреспонденции: Хайленко Виктор Алексеевич - д-р мед. наук, проф.; 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24 (отделение диагностики опухолей); e-mail: v.khaylenko@mail.ru. га являются борьба с местными осложнениями (распад опухоли, кровотечение) и локальный контроль первичной опухоли [16-17]. Однако за последнее десятилетие в научной литературе опубликовано около двух десятков статей, свидетельствующих об обоснованности радикального удаления первичной опухоли у больных первично-диссеминированным раком молочной железы (ПДРМЖ). Показано, что наряду с системным специальным лечением удаление первичной опухоли достоверно увеличивает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования [17-24]. И только в двух исследованиях отмечено, что операция достоверно не увеличивает выживаемость больных [25, 26]. Учитывая неоднозначность данных литературы о целесообразности удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ, мы провели собственное исследование. Цель исследования - изучить влияние удаления первичной опухоли на выживаемость больных ПДРМЖ. Задачи: сравнить общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных, которым выполнено удаление первичной опухоли (в объеме радикальной резекции молочной железы и радикальной мастэктомии), с аналогичными показателями в контрольной группе (без операции) в зависимости от локализации и количества метастазов, а также биологических характеристик опухоли; определить показания и сроки хирургического вмешательства на первичной опухоли. Материал и методы Использованы ретроспективные данные, полученные из амбулаторных карт и стационарных историй болезни 938 пациенток с РМЖ IV стадии, которые находились на лечении в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1999 по 2009 г. В исследование включено 197 больных с первично-диссеминированной формой РМЖ. Все больные получали системное лечение с лучевой терапией или без таковой и имели по шкале ECOG 0 или 1 балл. Удаление первичной опухоли выполнено 91 (46,2%) больной. Контрольная группа состояла из 106 (53,8%) пациенток, которые не подверглись хирургическому лечению. Изучаемые группы были идентичны по возрасту, менструальному статусу, размеру первичной опухоли (Т), количеству пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов (N), по биологическим характеристикам опухоли (рецепторы эстрогена - РЭ, рецепторы прогестерона - РП, Her2/neu) и по проводимой химиотерапии, гормонотерапии. Результаты и обсуждение Для определения целесообразности хирургического лечения больных ПДРМЖ, мы проанализировали их общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в зависимости от удаления первичной опухоли. Медианы ОВ оперированных пациенток (1-я группа) равна 51 мес, неоперированных (2-я группа) -39 мес (p = 0,054). Однолетняя ОВ больных в 1-й группе достигла 83,1%, во 2-й - 71,5%, двухлетняя ОВ равна 71,1 и 57,2%, пятилетняя - 50 и 33,8% соответственно (p = 0,054). Медиана ВБП больных, которым выполнена операция, достигла 27 мес, которым хирургическое лечение не проводилось - 11 мес (p = 0,024). Однолетняя ВБП женщин в 1-й группе равна 71,9%, во 2-й - 40,2%, двухлетняя ВБП составила 56,2 и 31,1%, пятилетняя ВБП - 42,7 и 21% соответственно (p = 0,024). Таким образом, удаление первичной опухоли увеличивает ОВ и ВБП у больных ПДРМЖ. В 47 (51,6%) случаях удаление первичного очага выполнено на первом этапе лечения, и в 44 (48,4%) наблюдениях вначале проводилась системная терапия. Медиана ОВ в группе больных, которым вначале выполнена операция, равна 34 мес, в группе пациенток, которым удаление первичной опухоли выполнено после системного лечения, достигла 82 мес (p = 0,019). Медиана ВБП в группах составила 26 и 76 мес соответственно (p = 0,028). Следовательно, проведение лекарственной терапии перед операцией увеличивает ОВ и ВБП больных по сравнению с теми, кому хирургическое лечение выполнено на первом этапе. Далее мы сравнили отдаленные результаты лечения пациенток в зависимости не только от времени операции, но и от эффективности первичной лекарственной терапии. Медиана ОВ женщин, которым операция выполнена на первом этапе (n = 47), составила 34 мес, больных, которым хирургическое лечение проведено после системного с достижением частичной регрессии (n = 34) - 82 мес, неоперированных пациенток с частичной регрессией (n = 29) - 53 мес (p = 0,0027). Медиана ВБП в этих подгруппах достигла 26, 73 и 15 мес соответственно (p = 0,012). Таким образом, лучшие показатели зарегистрированы в группе оперированных больных, у которых удаление первичной опухоли выполнено после частичного ответа на системную терапию. На основании полученных данных мы полагаем, что при планировании хирургического лечения ПДРМЖ на первом этапе целесообразно проводить лекарственную терапию. Нами проанализировано также влияние локализации метастазов на отдаленные результаты лечения (выбраны наиболее многочисленные подгруппы). Так, метастазы в кости выявлены у 46 (23,4%) больных, из них прооперировано 20 (1-я группа) и 26 пациенткам хирургическое лечение не проводилось (2-я группа). При анализе ОВ (p = 0,065) и ВБП (p = 0,047) в этих группах оказалось, что удаление первичной опухоли в случаях поражения скелета увеличивает только ВБП. Медиана ОВ в 1-й группе равна 35 мес, во 2-й - 45 мес (p = 0,065). Медиана ВБП в 1-й группе достигла 26 мес, во 2-й - 15 мес (p = 0,047). Метастазы в легкие диагностированы у 22 (11,2%) пациенток. Из них хирургическое лечение выполнялось у 14 (1-я группа) и 8 женщин не подверглись операции (2-я группа). При изучении отдаленных результатов лечения этих групп оказалось, что удаление первичной опухоли достоверно увеличивает двухлетнюю (76,9 и 62%) и трехлетнюю (66,6 и 60%) ВБП соответственно (р < 0,05). Медиана ВБП в 1-й группе не достигнута, во 2-й группе - 36 мес (p = 0,348). Для показателей ОВ статистически значимых различий не выявлено, что, возможно, связано с маленькой выборкой больных (медиана ОВ в 1-й группе не достигнута, во 2-й - 63 мес; p = 0,41). Метастазы в печень диагностированы у 33 (16,8%) пациенток. Из них удаление первичного очага выполнено 19 женщинам и у 14 хирургическое лечение не проводилось. Медиана ОВ оперированных больных равна 30 мес, неоперированных - 14 мес (p = 0,051). ВБП в изучаемых группах статистически не различается (p = 0,315). Следовательно, хирургическое лечение увеличивает только ОВ больных ПДРМЖ с метастазами в печень. В целом метастазы одной локализации диагностированы в 128 (65%) случаях. Из них операции подверглись 65 человек (1-я группа) и 63 больным (2-я группа) хирургическое лечение не выполнялось. Медиана ОВ в 1-й группе равна 85 мес, во 2-й - 38 мес (p = 0,02578). Медиана ВБП в 1-й группе достигла 61 мес, во 2-й — 11 мес (p = 0,00943). Таким образом, хирургическое вмешательство улучшает отдаленные результаты лечения больных ПДРМЖ с поражением одного органа. Метастазы в двух органах и более выявлены у 69 человек, из них хирургическое лечение проводилось у 26 (1-я группа), и у 43 операция не выполнялась (2-я группа). Медиана ОВ больных в 1-й группе равна 20 мес, во 2-й - 25 мес (p = 0,3334). Медиана ВБП в группах достигла 16 и 10 мес соответственно (p = 0,324). Учитывая отсутствие достоверных различий, можно сделать вывод о том, что ОВ и ВБП больных с отдаленными метастазами в двух органах и более в зависимости от операции приблизительно одинакова, кроме единственного преимущества у оперированных женщин в показателях двухлетней ВБП (45,4% против 22,1% у неоперирован-ных; p = 0,054). Однако количество пораженных метастазами органов не дает полного представления о распространенности опухолевого процесса, поэтому в исследование мы включили дополнительный критерий - количество метастатических очагов. Из 54 (27,4%) больных с количеством метастазов от одного до трех операция выполнена у 38 (1-я группа) и у 16 хирургическое лечение не проводилось (2-я группа). Медиана ОВ больных в 1-й группе равна 85 мес, во 2-й - 45 мес (p = 0,049). Медиана ВБП пациенток в 1-й группе достигла 61 мес, во 2-й -11 мес (p = 0,049). Следовательно, удаление первичной опухоли достоверно увеличивает ОВ и ВБП больных ПДРМЖ с количеством отдаленных метастазов от одного до трех. В группе пациенток с числом отдаленных метастазов более трех (n = 143; 72,6%) операция выполнена у 53 (1-я группа) и 90 женщин не подверглись хирургическому лечению (2-я группа). При анализе отдаленных результатов лечения этих больных оказалось, что удале -ние первичного очага улучшает только ВБП. Медиана ОВ больных в 1-й группе равна 36 мес, во 2-й - 31 мес (p = 0,242). Медиана ВБП у них достигла 27 и 10 мес соответственно (p = 0,051). Кроме влияния системного распространения болезни на выживаемость, мы оценили также влияние особенностей клинического течения рака молочной железы, а именно наличие осложненной формы заболевания (кровотечение, изъязвление, распад). Из 91 оперированной больной осложненная форма выявлена у 27 (1-я группа), у 64 человек был неосложненный рак (2-я группа). Медиана ОВ в 1-й группе составила 43 мес, во 2-й - 67 мес (p = 0,052). Медиана ВБП в группах достигла 13 и 40 мес соответственно (p = 0,051). В контрольной группе (без операции; n = 106) медиана ОВ пациенток с осложненной формой РМЖ (n = 17) равна 10 мес, с неосложненной (n = 89) -30 мес (p = 0,004). Медиана ВБП у них составила 8 и 13 мес соответственно (p = 0,0055). Следовательно, и в контрольной группе, и среди оперированных больных лучшие показатели ОВ и ВБП зарегистрированы в группе женщин с неосложненным РМЖ. При сравнении этих групп в зависимости от операции отдаленные результаты лечения оказались лучше в группе оперированных пациенток. Поскольку в зарубежной литературе часто сообщается о том, что биологические особенности опухоли могут влиять на выживаемость, то мы решили проанализировать влияние рецепторного статуса опухоли на отдаленные результаты хирургического лечения больных ПДРМЖ. Оказалось, что оперированные пациентки с положительным РЭ и РП живут дольше, чем женщины с отрицательными рецепторами. Медиана ОВ больных, которым выполнено удаление первичного очага, с РЭ(+) (n = 41) в опухоли равна 67 мес, с РЭ(-) (n = 40) - 50 мес (p = 0,0491). Медиана ВБП у них достигла 40 и 26 мес соответственно (p = 0,0517). Медиана ОВ оперированных больных с РП(+) в опухоли (n = 30) равна 67 мес, с РП(-) (n = 42) - 50 мес (p = 0,051). Медиана ВБП больных, которым проводилось хирургическое лечение, с РП(+) в опухоли не достигнута, с РП (-) - 26 мес (p = 0,0241). У 105 больных определены биологические характеристики опухоли. Так, ГР(+)ЖК2(-) РМЖ выявлен у 60 человек, IT(+)HER2(+) - у 5, ГР(-)ЖЯ2(+) - у 16 пациенток и у 24 диагностирован трижды негативный рак. Нами проанализированы отдаленные результаты лечения больных ПДРМЖ в зависимости от биологических особенностей опухоли и операции. Удаление первичного очага выполнено в 31 (15,7%) случае с ГР(+)ЖК2(-) опухолями, в двух наблюдениях с ГР(+)ЖК2(+) РМЖ, у 14 больных с трижды негативным раком и у 6 женщин с ГР(-)HER2(+) опухолями. Поскольку группы оперированных больных с ГР(+)ЖЯ2(+) и ГР(-)ЖЯ2(+) опухолями были малочисленными, в 38 случаях биологическая характеристика была неизвестна, то в дальнейшем анализе эти случаи не учитывались. Однолетняя ОВ женщин с ГР(+)ЖЯ2(-) опухолью (1-я группа; n = 31) равна 95,5%, с трижды негативным раком (2-я группа; n = 14) - 76%, двухлетняя выживаемость - 86 и 67,8%, трехлетняя ОВ составила 59 и 58% соответственно (p = 0,0399). Однолетняя ВБП пациенток в 1-й группе достигла 82%, во 2-й - 68%, двухлетняя равна трехлетней выживаемости и составила в группах 66,1 и 57% соответственно (p = 0,0449). Следовательно, лучшие показатели ОВ и ВБП зарегистрированы в группе больных, которым выполнено удаление первичной опухоли, с ГР(+) HER2(-) опухолями. В литературе были найдены различные модели и патофизиологические гипотезы, объясняющие целесообразность удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ. Согласно недавно опубликованной теории о самообсеменении, циркулирующие опухолевые клетки могут возвращаться, чтобы колонизировать первичную опухоль и стимулировать ее рост. Таким образом, опухоли не только могут быть источником отдаленных метастазов, но и быть результатом само-обсеменения [27]. Заключение В настоящем исследовании получены доказательства того, что хирургическое лечение в объеме радикальной резекции и радикальной мастэктомии у больных с впервые выявленным диссеминированным раком молочной железы с ECOG 0-1 увеличивает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, особенно в случаях, когда выявлено поражение одного органа, при количестве отдаленных метастазов от одного до трех, положительных рецепторах эстрогена и/или прогестерона в опухоли. Кроме того, нами было выявлено достоверное преимущество в выживаемости пациенток, которым операция выполнена после системной терапии с достижением частичной регрессии, по сравнению с теми, кого прооперировали на первом этапе, что позволяет индивидуализировать лечебную тактику в каждом конкретном случае. Необходимо провести хорошо спланированное проспективное исследование, чтобы пересмотреть мнение о целесообразности удаления первичной опухоли в комплексном лечении больных ПДРМЖ.

About the authors

E. V Chernova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: dr.ev.chernova@gmail.com

V. A Khaylenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: v.khaylenko@mail.ru

E. V Artamonova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: artamonovae@mail.ru

K. P Laktionov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

O. P Trofimova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: dr.trofimova@mail.ru

L. V Manzjuk

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

D. V Komov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences

References

Supplementary files