DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH METASTATIC SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE CERVICAL LYMPH NODES WITHOUT A PRIMARY FOCUS BEING DETECTED

Abstract

The paper presents a review of literature on the most unstudied problem in head and neck oncology - the diagnosis and treatment of patients with cervical lymph node metastases without a primary focus being detected.

Full Text

Несмотря на доступность визуального исследования лимфатических узлов шеи, широкое распространение методов лучевой диагностики и эндоскопии, поиск первичной опухоли до сих пор остается нерешенной проблемой [1]. Даже при внедрении в онкологию новых диагностических методик, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), частота выявления данной патологии осталась на прежнем уровне. Что же касается методов лечения данной категории больных, выбор тактики лечения зависит от предпочтений специалиста. Хотелось бы отметить, что на сегодняшний день не существует стандартов лечения этой сложной категории больных в связи с недостаточным числом пациентов и, следовательно, отсутствием рандомизированного исследования. На долю больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (ВПО), по данным различных авторов, приходится от 0,5 до 15% больных (8-е место в структуре онкологической заболеваемости) [2-5]. Эта нозологическая группа отражает наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирование которых возникает на самых ранних этапах развития [6]. Наиболее частая локализация метастатического поражения без ВПО: лимфатические узлы (ЛУ), легкие и кости [7]. Среди всех групп ЛУ наиболее часто поражаются шейные и надключичные ЛУ, при этом первичный опухолевый очаг находится в 40-62% случаев в области головы и шеи [8]. Примерно у 5% больных с доказанными опухолевыми очагами области головы и шеи первым симптомом заболевания является уве- Основная жалоба данной категории больных - появление увеличенных ЛУ на шее. Как правило, эти пациенты обращаются к врачам общей практики и получают противовоспалительное лечение по поводу неспецифического лимфаденита с применением антибактериальных препаратов и физиотерапевтических процедур, что в свою очередь оказывает негативное влияние на течение опухолевого процесса. Это обусловлено тем, что у врачей первичного звена отсутствует онкологическая настороженность и в результате пациенты обращаются за специализированной помощью в более поздние сроки и с более распространенным опухолевым процессом. Вследствие этого ухудшаются результаты лечения этой сложной группы больных, а как известно, чем раньше начато лечение, тем оно эффективнее. При выявлении метастатического поражения ЛУ шеи проводят диагностический поиск, включающий тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, панэндоскопию с биопсией подозрительных участков, ультразвуковое исследование шеи, брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию по показаниям, выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) ЛУ с цитологическим исследованием материала. Хотелось бы отметить, что чувствительность и специфичность цитологического метода составляют 81 и 100% соответственно [9-12], хотя, по данным некоторых авторов, показатель чувствительности не превышает 57% [13]. Цитологическая диагностика помогает клиницисту в определении морфологической структуры опухоли, что позволяет несколько сузить диагностический поиск, но, к сожалению, не может определить органоспецифичность. В случаях неоднократных отрицательных результатов ТАБ показано выполнение открытой биопсии. 52 обзор литературы В течение длительного времени обсуждался вопрос об ухудшении прогноза у пациентов, которым была выполнена открытая биопсия. Однако в исследовании E. Ellis и соавт. [14] в данной группе больных ухудшения прогноза отмечено не было. Хотя ряд авторов отмечают, что при выполнении хирургических вмешательств после ранее выполненных открытых биопсий ввиду рубцовых изменений чаще возникают технические трудности. В последнее время активно обсуждается применение ПЭТ как рутинного метода диагностики, однако данные различных авторов противоречивы. Так, первые попытки показали неутешительные результаты при выявлении первичной опухоли [15-17]. Тем не менее усовершенствование ПЭТ и интеграция с КТ привели к улучшению клинического значения этих методов в поиске первичного очага [18]. Использование ПЭТ у пациентов с метастазами в ЛУ шеи позволяет выявить первичный очаг у 30% больных после отрицательных клинических и рентгенологических исследований [19, 20]. Учитывая, что наиболее частой локализацией первичной опухоли является ротоглотка, а именно миндалины, некоторые авторы предлагают после проведенного алгоритма обследования выполнять диагностические тонзиллэктомии на стороне поражения лимфатического коллектора [21]. Эта методика позволила диагностировать первичную опухоль у 25% пациентов [22-24]. В литературе также обсуждается вопрос о двусторонней тонзиллэкто-мии в качестве стандартной процедуры [25] ввиду возможности контралатерального распространения метастазов (10%) [26]. Однако данная методика в настоящее время применяется не во всех клиниках. Что же касается выбора метода лечения, то здесь возникает еще больше вопросов. В настоящее время нет единого мнения о выборе тактики лечения этой сложной категории больных. Некоторые авторы предлагают выполнять различные модификации шейных диссекций в самостоятельном варианте с последующим динамическим наблюдением. Однако данный метод лечения возможен только при ограниченном поражении, и ввиду того, что пациенты обращаются в более поздних стадиях, хирургическое лечение не оправдано. В литературе встречаются лишь единичные публикации с ограниченным количеством наблюдений, и соответственно отсутствуют достоверные статистические данные исследуемой группы. Другие авторы описывают проведение комбинированного лечения на регионарных зонах с пред- или послеоперационным облучением шеи с ипсилатеральной стороны без превентивного облучения глотки, также есть сторонники применения лучевой терапии (ЛТ) в самостоятельном варианте по радикальной программе. В последнее время активно обсуждается вопрос о проведении шейной диссекции с двусторонним облучением шеи и глотки по радикальной программе. Этот довольно агрессивный подход, позволяющий снизить вероятность проявления первичного очага, был поддержан многими онкологическими центрами [27-32], но методика также была оспорена другими [33] ввиду ухудшения качества жизни данной категории больных и повышения риска развития вторичных опухолей. В настоящее время она считается спорной. Применение полихимиотерапии в комплексном лечении освещено лишь в единичных публикациях и, как правило, применяется при распространенных процессах. Учитывая, что первичный очаг чаще локализуется в глотке, для которой характерен высокий индекс отдаленного метастазирования, добавление лекарственной терапии снижает риск гематогенного метастазирования и улучшает показатели выживаемости. Представленные в мировой литературе отдаленные результаты лечения существенно разнятся в различных исследованиях. Так, 5-летняя выживаемость варьирует в пределах от 32 до 84%, что в первую очередь определяется крайней неоднородностью сравниваемых данных [4, 39]. Очевидно, что выбор тактики лечения зависит от общего состояния больного, предполагаемой локализации опухоли, морфологического строения и степени распространенности опухолевого процесса. Поскольку для данной нозологической группы нет отдельной классификации, большинство авторов используют международную классификацию ТNM (а именно символ N), принятую для оценки распространенности регионарных метастазов опухолей головы и шеи. В отечественной литературе этому вопросу посвящено лишь несколько работ. Так, С.П. Федотен-ко [8] проанализировал 224 случая метастазов в ЛУ шеи без выявленной первичной опухоли, В.М. Медведев - 120 случаев. Выявляемость первичной опухоли в ранние сроки после диагностированных метастазов, преимущественно в течение первого года наблюдения, составила 62-67%. 3-летняя выживаемость больных с выявленной первичной опухолью в органах головы и шеи составила 64,5%, а при не-выявленной первичной опухоли данный показатель составил лишь 22% [9]. Столь низкие показатели выживаемости связаны с достаточно разнородной по морфологической структуре группой. Так, С.В. Зинченко и соавт. [1] был проведен анализ 66 случаев, где наилучшие показатели выживаемости получены при комплексном лечении и комбинации ЛТ и полихимиотерапии. После комплексного лечения 1-и 3-летняя выживаемость составляет 91,7 и 64,8%; после химиолучевой терапии (ХЛТ) - 87,5 и 72,9%, при медиане выживаемости 44,6 мес при комплексном лечении и 29,9 мес при ХЛТ соответственно. При ЛТ в сочетании с хирургическим вмешательством средняя продолжительность жизни выше, чем при ХЛТ, - 34,5 мес против 29,9 мес, показатели 1- и 3-летней выживаемости составили 72,0 и 46,6%, при использовании ЛТ показатели составили 60,6 и 26,9% соответственно. Объяснить подобные различия затруднительно, вероятно, причина в небольшом количестве наблюдений в группе ХЛТ (8 пациентов). Оценить показатели 5-летней выживаемости сложно в связи с малым количеством пациентов, переживших этот срок. Хотелось бы отметить, что дистанционная гамма-терапия проводилась по стандартной методике, классическим фракционированием на область шеи по 2 Гр в сутки до суммарной очаговой дозы (СОД) 36-40 Гр. Более высокие показатели 5-летней выживаемости были получены в исследовании Y. Yalin и соавт. [40]. После проведения предоперационной ЛТ в СОД 40 Гр без облучения орофарингеальной зоны выполнялась шейная диссекция. 5-летняя выживаемость составила 54%. В исследование были включены лишь 13 пациентов и не учитывалась распро 53 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2014 страненность метастазов. По данным исследования W. Klop и соавт. [41], куда было включено 39 пациентов с метастазами плоскоклеточного рака без ВПО, средний возраст заболевших составил 59 лет. В 84% случаев отмечено поражение ЛУ 2 и 3 зон, у 6 больных метастазы соответствовали символу N1, у 14 - N2 и у 19 - N3. Большинству пациентов (n = 37) были выполнены шейные диссекции с последующей дистанционной ЛТ с облучением регионарных ЛУ и орофарингеальных зон. При этом 5-летняя общая выживаемость составила 52%, локорегионарный контроль был достигнут у 66% и у 2 пациентов реализовался первичный очаг спустя 20 и 37 мес после лечения. R. Mistry и соавт. [42] была изучена выживаемость 89 больных с метастазами плоскоклеточного рака, причем у 86% больных метастазы соответствовали символам N2-N3. Всем пациентам первым этапом была выполнена шейная лимфодиссекция, затем 70 пациентов получили послеоперационную ЛТ на лимфоколлекторы с обеих сторон и орофарингеальную зону до СОД 40 Гр. За период наблюдения первичный очаг в орофарингеальной зоне реализовался у 13 (14,6%) пациентов. Рецидив метастазов диагностирован у 29 (32,6%) пациентов. Общая 5-летняя выживаемость составила 55%. С учетом того что чаще всего первичный очаг расположен в глотке, а, как известно, данная локализация высокочувствительна к консервативным методам лечения, в последнее время появились работы, в которых продемонстрированы сопоставимые с комбинированным лечением показатели выживаемости. Так, S. Iganej и соавт. [43], анализируя эффективность различных методов лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без ВПО, отметили, что профилактическая ЛТ на область предполагаемого первичного очага значительно уменьшает вероятность проявления последнего, а следовательно, и рецидива болезни с 32 до 3% (р = 0,006). Также при метастазах Ш-И2а ЛТ может быть рекомендована как основной и единственный метод лечения. При этом общая 5-летняя выживаемость в группе (N1-N3) составила 53%. Так, ряд исследователей в 2009 г. опубликовали результаты лечения 140 больных, где пациенты были распределены на 2 группы в зависимости от метода лечения [44]. В 1-ю группу входили 76 пациентов, которым была проведена одномоментная ХЛТ, 2-ю группу составили 64 пациента, получившие дистанционную ЛТ. Средняя доза ЛТ в двух группах составила около 66 Гр. Всем больным проводилось облучение регионарных коллекторов и орофарингеальных зон, пациенты 1-й группы получали еженедельно цисплатин в дозе 35 мг/м2. В 1-й группе были отмечены лучшие показатели полного ответа (68,4%), в то время как в группе ЛТ этот показатель был значительно ниже и составил 53,1%. Общая выживаемость пациентов получавших ЛТ составляла от 5 до 60 мес, средняя - 31,06 ± 21,01 мес, в то время как в группе лечения ХЛТ была от 6 до 60 мес, в среднем 39,42 ± 21,33 мес. Ряд исследователей при анализе 73 случаев выяснили, что у 20,5% больных выявлены жизнеспособные опухолевые клетки после проведенной ХЛТ по радикальной программе, что опровергает возможность излечения пациентов без шейной диссекции [45]. В исследова нии A. Argiris и соавт. [46] продемонстрированы более высокие показатели 5-летней выживаемости при проведении ХЛТ по радикальной программе (60 Гр) с использованием препаратов 5-фторурацила с ги-дроксимочевиной, платиной или таксанами, После проведенной ХЛТ 88% пациентам была выполнена шейная диссекция. 5-летняя выживаемость у данной группы больных составила 84%. Одна из последних работ, D. Beldi и соавт. [47], включала результаты лечения 113 пациентов с метастазами в ЛУ шеи без ВПО, получавших лечение в 1980-2004 гг. У 87 пациентов диагностирован плоскоклеточный рак, из них 22 пациента получили лечение с паллиативной целью ввиду распространенности опухолевого процесса, лечение 91 пациента проведено по радикальной программе. Комбинированный метод лечения был использован у 52,2% больных, оставшимся 47,8% была проведена только ЛТ. ЛТ проводилась на регионарные зоны и слизистую оболочку глотки у 67 пациентов, билатеральное облучение ЛУ шеи - у 45. Кроме того,18% больных была проведена химиотерапия (ХТ). В 21 случае, согласно классификации, узлы соответствовали N1, в 64 - N2, в 28 - N3. 5-летняя выживаемость в группе пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, получивших ЛТ на регионарные зоны и область глотки (57,6%), оказалась выше, чем в группе получивших меньшую лучевую нагрузку (24%). Наиболее частой причиной прогрессирования заболевания стала реализация первичного очага (24,6%), на следующем месте - отдаленное метастазирование (10,1%) и лишь затем - прогрессирование опухолевого роста в ЛУ. В литературе отмечаются различные данные о причине и частоте прогрессирования, так, часть исследователей отмечают, что наиболее часто встречается рецидив заболевания в ЛУ, далее следуют отдаленные метастазы, являющиеся причиной рецидива вдвое чаще, чем первичный очаг. Так, в исследовании P. Colliter и соавт. [48] прогрессирование в ЛУ составляет лишь 9%, на отдаленные метастазы приходится около 18% и на первичный очаг - 14%. S. Reddy и соавт. отмечают, что прогрессирование за счет реализации первичного очага происходит чаще, чем за счет рецидива метастазов в ЛУ. Однако все исследователи сходятся в том, что частота реализации первичного очага у пациентов, получавших двустороннее облучение шеи с включением слизистой оболочки глотки, значительно ниже, чем при одностороннем облучении шеи [49]. По данным различных авторов, больные с отдаленными метастазами плоскоклеточного рака представляют довольно большую группу: от 11 до 33% [50, 51]. Столь высокий процент пациентов с отдаленными метастазами наводит на мысль о необходимости включения системного воздействия в схемы лечения. Однако в литературе нет сведений о преимуществах применения ХТ при метастазах в ЛУ шеи без ВПО. Некоторые авторы утверждают, что эти пациенты должны получать лечение, которое применяется для лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи, из чего можно сделать вывод, что применение ХТ должно улучшить результаты лечения [52, 53]. Что касается прогностических факторов, то авторы выделяют их несколько. Одним из важных прогностических факторов, влияющих на выживае 54 обзор литературы мость, служит символ N, эта закономерность была подтверждена многими авторами [41, 54, 55]. Так, в работах H. Erkal и соавт. [55] было установлено, что у больных со стадией N1-N2а отмечены более высокие показатели выживаемости, чем при стадиях N26-N3. Также основным неблагоприятным прогностическим фактором плоскоклеточного рака, влияющим на 5-летнюю выживаемость, является экстракапсулярный рост [50, 56]. Кроме того, на выживаемость оказывает влияние уровень поражения шейных ЛУ. В опубликованных работах исследовательской группы под руководством M. Kirschner и соавт. [56] отмечены худшие показатели 5-летней выживаемости у пациентов с метастатическим поражением ЛУ нижней трети шеи, которые составляют 9% против 63%. Несмотря на современные методы диагностики и лечения, остается много вопросов в отношении выявления первичной опухоли и выбора тактики лечения пациентов с метастазами в ЛУ шеи без ВПО. Так как группы больных немногочисленны и отсутствуют рандомизированные исследования, до сих пор нет единой стратегии лечения. На основании вышеперечисленного можно сделать вывод, что неблагоприятными прогностическими факторами данной патологии являются распространенность метастатического поражения, а также поражение ЛУ нижней трети шеи и наличие экстракап-сулярной инвазии. Тактика лечения, включающая лимфодиссекцию и ЛТ на область слизистой оболочки глотки и регионарные ЛУ шеи с двух сторон, дает возможность значительно улучшить показатели выживаемости. Учитывая, что частыми причинами прогрессирования является отдаленное метастазирование, оправданным выглядит применение системной терапии (ХТ, таргетная терапия) для лечения данной патологии.