The use of anti-EGFR monoclonal antibodies-EGFR blockers in the comprehensive treatment of metastatic colorectal cancer with or without the surgical removal of metastases
- Authors: Kit O.I1, Vladimirova L.Y.1, Abramova N.A.1, Storozhakova A.E1, Kalabanova E.A1, Kabanov S.N1, Popova I.L1, Novoselova K.A1, Tkhanovskaya N.M1, Agieva A.A1, Snezhko T.A1, Samaneva N.Y1
-
Affiliations:
- Russian Scientific Research Institute of Oncology
- Issue: Vol 21, No 1-2 (2016)
- Pages: 66-71
- Section: Articles
- URL: https://rjonco.com/1028-9984/article/view/40333
- DOI: https://doi.org/10.18821/1028-9984-2016-21-1-66-71
- ID: 40333
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает 3-е место в мире в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире, причем заболеваемость КРР имеет тенденции к росту в России и во всем мире [1, 2]. В Ростовской области за 10 лет, с 2001 по 2010 г., заболеваемость КРР увеличилась на 20,2% с 18,3 до 22,0 случая на 100 тыс. населения [3, 4]. Спектр противоопухолевых агентов, активных при данной нозологии, весьма ограничен. Появление таргетных препаратов, а именно моноклональных антител к EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) значительно расширило терапевтические возможности в отношении метастатического КРР (мКРР) при наличии дикого типа гена RAS [4-7]. Среди анти-EGFR-антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумумаб. Ген RAS служит одним из звеньев сигнального пути EG- FR-RAS-BRAF-MEK-MAPK, регулирующего клеточную пролиферацию, ангиогенез, апоптоз и др. В случае мутации гена RAS результатом возникающей активации данного сигнального пути является нейтрализация эффекта блокирующих EGFR тар- гетных препаратов [8, 9]. По данным метаанализа, обобщившего данные о влиянии мутаций генов RAS и BRAF на эффективность терапии цетуксимабом, в который были включены данные 22 клинических исследований (2188 пациентов) клиническая эффективность применения моноклональных антител к EGFR у пациентов с диким типом гена RAS значительно возрастает в сочетании с химиотерапией как в 1-й, так во 2-й и последующих линиях терапии мКРР, в то время как при наличии мутации не получено никакого клинического преимущества [6, 7, 9-11]. Отсутствие мутации RAS является основным на настоящий момент предиктором эффективности анти-EGFR-терапии. При этом показано, что анти-EGFR-препараты целесообразно применять именно в 1-й линии терапии мКРР с диким типом RAS [12], а не после блокаторов ангиогенеза, поскольку в этом случае значительно снижается их эффективность [13]. В ряде исследований констатированы равная эффективность и идентичный специфический спектр кожной токсичности панитумумаба и цетуксимаба, что позволяет данные обоих применений объединить в один анализ [4, 11, 14]. Проявления кожной токсичности блокаторов EGFR коррелируют с эффективностью терапии [9, 15-17], а применение превентивных и лечебных мер позволяет контролировать данные осложнения и проводить лечение в запланированном режиме [18]. Широко распространен в настоящее время комбинированный подход к лечению мКРР, предусматривающий сочетание лекарственной терапии в различных вариантах с циторедуктивным хирургическим вмешательством [4, 19-21]. Материал и методы Проанализированы данные о 87 пациентах, получавших лечение по поводу метастатического колоректального рака в 2010-2015 гг., включающее терапию моноклональными антителами к EGFR в 1-4-й линии и в ряде наблюдений, хирургическое вмешательство по поводу резектабельных отдаленных метастазов. Все пациенты имели патоморфологически подтвержденный первично-метастатический или CLINICAL INVESTIGATIONS генерализованный после радикального лечения КРР с отсутствием в опухоли мутации гена RAS. Также в числе критериев отбора для анти- EGFR-терапии были: возраст пациентов 18 лет и старше; отсутствие в анамнезе терапии моноклональными антителами; наличие измеримых очагов опухоли в соответствии с критериями RECIST 1.0 при использовании спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии; функциональный статус по шкале ECOG < 2; адекватная функция костного мозга; адекватные функции печени и почек; отсутствие метастазов в головной мозг. Не включались в группу лечения блокаторами EGFR пациенты при наличии любых медицинских состояний, препятствующих проведению противоопухолевой лекарственной терапии. Панитумумаб вводился 40 пациентам в дозировке 6 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в 2 нед, це- туксимаб - 47 пациентам 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 (первая инфузия), затем - еженедельно 250 мг/м2. Препараты применялись в сочетании со стандартными режимами химиотерапии: в 1-й линии FOLFOX-6 и FOLFIRI, во 2-й линии FOLFIRI, XELOX, XELIRI, в 3-й линии капецитабин, ирино- текан, комбинация фторпиримидинов с митомици- ном, с бевацизумабом, в 4-й линии те же варианты терапии и моноклональные EGFR-антитела в монорежиме. Контрольное обследование для оценки эффективности лечения, согласно RECIST 1.0, проводилось после каждых 2-3 циклов противоопухолевого лечения. Пациентам, имевшим исходно резекта- бельные метастазы, в ряде случаев выполнялось их удаление одномоментно с первичной опухолью либо после курсов лекарственной терапии. Пациентам, у которых после проведения лекарственной терапии отдаленные метастазы в печень, легкие, яичники и надпочечники становились резектабельными, предлагалось хирургическое удаление метастатических очагов. Токсичность проводимого лечения и осложнения хирургического вмешательства по поводу ре- зектабельных метастазов оценивалась согласно критериям CTCAE 3.0. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica 6.0. При изучении общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) использовали метод Kaplan-Meier. Статистические различия между актуриальными кривыми выживаемости оценивали с помощью log-ranktest. В качестве переменных рассматривали линию лекарственной терапии по поводу мКРР, в которой были использованы блокаторы EGFR, резектабельность или не- резектабельность отдаленных метастазов, наличие хирургического этапа в лечении мКРР. Результаты В анализируемую группу вошли 87 пациентов в возрасте от 34 до 78 лет, средний возраст 54,2±2,4 года, из них 45 (51,7%) мужчин, 42 (48,3%) женщины. Гистологически преобладала аденокарцинома G2-86,2% (n = 75), аденокарцинома G3 составила 13,8% (n = 12). Распределение больных по локализации опухоли было следующим: слепая кишка 6,9% (n = 6), ободочная кишка 24,1% (n = 21), сигмовидная кишка 22,9% (n = 20), ректосигмоидный отдел - 11,5% (n = 10), прямая кишка 33,5% (n = 30). Исходно метастатический колоректальный рак (T2-4N0-1M1) имел место у 56 (64,4%) пациентов, КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ у 31 (35,6%) пациента зарегистрирована генерализация опухолевого процесса после радикального хирургического или комплексного лечения (в зависимости от стадии заболевания). Время генерализации после радикальной операции от 3 мес до 10 лет, в среднем 24,5±3,5 мес. По локализации метастазов пациенты распределились следующим образом: изолированные метастазы в печень 24,1% (n = 21), изолированные метастазы в легкие 18,4% (n = 16), изолированное поражение отдаленных лимфатических узлов 2,3% (n = 2) сочетание метастазов в печень с метастазами в яичники 4,6% (n = 4), надпочечник 2,3% (n = 2), кости 11,5% (n = 10), отдаленные лимфатические узлы - 2,3% (n = 2) , поражение печени и легких 33,5% (n = 30), в том числе с метастазами в кости 11,5% (n = 10), надпочечники 2,3% (n = 2), отдаленные лимфатические узлы 5,7% (n = 5). Таргетные препараты применялись в большинстве случаев в сочетании с химиотерапией. В 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR были впервые назначены 64,4% (n = 56) пациентов, во 2-й линии - 14,9% (n = 13), в 3-й - 13,8% (n = 12) и в 4-й - 6,9% (n = 6). Присоединение к лекарственной терапии мКРР блокаторов EGFR со 2-й и последующих линий было обусловлено сроками получения анализов на мутацию гена KRAS и наличием препаратов в клинике. Ряд пациентов получали данные препараты на протяжении 2-3-й линий терапии (со сменой цитостатиков). Таким образом, в 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR получали всего 56 пациентов, во 2-й линии - 22, в 3-й -15, в 4-й - 11. Таблица 1 Непосредственные результаты лечения мКРР с применением блокаторов EGFR в зависимости от линии терапии Линия Объективный эффект терапии мКРР полная ремиссия: лекарственная терапия + циторедуктив- ная операция (ПР) частичная ремиссия (ЧР) стабилизация (СТ) прогрессирование абс. % абс. % абс. % абс. % 1-я (n = 56) 21 (2 + 19) 37,5 12 21,4 16 28,6 7 12,5 2-я (n = 22) 2 (0 + 2) 9,1 6 27,3 8 36,7 6 27,3 3-я (n = 15) 1 (0 + 1) 6,7 4 26,6 8 53,3 2 13,3 4-я (n = 1) 1 (0 + 1) 9,1 4 36,7 4 36,7 3 27,3 Исходно резектабельные отдаленные метастазы в печени, яичниках и легких имели место у 12,6% (11) пациентов на момент диагностики генерализованного процесса. Из них у 4,6% (4) пациентов с первичным метастатическим процессом одномоментно с удалением первичной опухоли были выполнены гемигепатэктомия (2), аднексэктомия (1) и сочетание аднексэктомии с атипичной резекцией печени (1) с последующей лекарственной терапией. 8% (7) пациентов с генерализацией процесса и исходно резектабельными или условно резектабель- ными метастазами в печень или легкие вначале получали лекарственную терапию, затем было выполнено хирургическое вмешательство. Из 76 (87,4%) пациентов с нерезектабельным поражением печени, легких, яичников и надпочечников после проведения химиотерапии и таргетной терапии блока- торами EGFR состояние метастазов было расценено как резектабельное у 32,3% (28). Пациентам было предложено циторе- дуктивное хирургическое вмешательство, на которое согласились 13,8% (12). Таким образом, из 39 пациентов с отдаленными метастазами мКРР, которые на различных этапах лечения были расценены как резектабельные, циторедуктивные хирургические вмешательства в сочетании с лекарственным лечением были выполнены 23 (26,4%) пациентам. Двое пациентов подвергались хирургическим вмешательствам по поводу метастатического процесса неоднократно, а после каждой из 2-й и 4-й линий лекарственной терапии, таким образом, всего по поводу метастатического процесса было выполнено 29 операций. По объему выполненных хирургических циторе- дуктивных вмешательств пациенты распределились следующим образом: гемигепатэктомия 34,5% (10), атипичная резекция печени 55,6% (5), лобэктомия легкого 6,9% (2), билобэктомия легкого 3,4% (1), атипичная резекция легкого 20,7% (6), аднексэкто- мия 10,3% (3), сочетание гемигепатэктомии с ад- нексэктомией 3,4% (1), с адреналэктомией 3,4% (1). При поражении печени и легких варианты гемиге- патэктомии, лобэктомии и билобэктомии легкого были выбраны при множественном поражении соответствующих органов (более 3), локализованных в пределах удаляемых сегментов. При наличии 1-2 остаточных метастатических очагов, при двустороннем поражении легких либо обеих долей печени объем операции ограничивался атипичными резекциями. При этом 34,5% (10) операций были выполнены лапароскопически. Из осложнений, связанных с циторедуктивными хирургическими вмешательствами отмечены: кровотечение в зоне операции 6,9% (2), реактивный экссудативный плеврит 10,3% (3), образование свища 3,4% (1), нарушение пассажа желчи 6,9% (2), повышение трансаминаз более 1,5 верхней границы нормы при исходно нормальных показателях при операциях на печени 10,3% (3), инфекционные осложнения 3,4% (1). Ряд осложнений имел место у одних и тех же пациентов, общее число пациентов с хирургическими осложнениями составило 17,2% (5). Все осложнения были купированы в послеоперационном периоде. Непосредственный противоопухолевый эффект лекарственной терапии мКРР с применением блокаторов EGFR в зависимости от линии терапии представлен в табл. 1. При оценке эффекта лечения пациенты с удаленными после проведенной лекарственной терапии метастазами и при отсутствии других метастатических поражений были отнесены в группу полного ответа. В результате проведения 1-й линии терапии с бло- каторами EGFR объективный противоопухолевый эффект (ПР + ЧР) составил 58,9% (n = 33), у 87,5% (n = 49) достигнут контроль над опухолью (ПР + ЧР + СТ). Для 2-й линии терапии данные показатели составили 36,7% (n = 8) и 72,7% (n = 16), для 3-й - 33,3% (n = 5) и 86,6% (n = 13), для 4-й - 45,5% (n = 5) и 81,1% (n = 9) соответственно. Проявления гематологической и негематологиче- Рис. 1. ОВ и ВБП в группе лечения блокаторами EGFR. а - ОВ; б - ВБП. CLINICAL INVESTIGATIONS 2 m Время наблюдения, мес a Нецензурированные + Цензурированные 10 20 30 40 50 Время наблюдения, мес 1 линия Нецензурированные + Цензурированные 5 0,8- 0,6- 7 °-4Н I- 0 0 0,2 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время наблюдения, мес 4 линия 1 - * л т 0- -0,2 60 70 2 линия 3 линия 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Рис. 2. ОВ и ВБП в зависимости от линии терапии с применением блокаторов EGFR. а - ОВ; б - ВБП. ской токсичности были стандартными для использованных химиотерапевтических режимов. Среди всего комплекса нежелательных побочных эффектов лекарственной терапии мы выделили те, которые были непосредственно связаны с применением блокаторов EGFR. Были отмечены угреподобная сыпь 1/3-й степени в 97,7% (85) случаев, сухость кожи 1/2-й степени - в 56,3% (49), кожный зуд 1/3-й степени - в 37,9% (33), панариций 1/3-й степени в 17,2% (15), гипертрихоз 1 степени в 8,0% (7), гиперпигментация 1-й степени в 3,3% (3), гипомагниемия 1/3-й степени в 2,2% (2), реакция гиперчувствительности 2-й степени в 1,1% (1) . У большинства пациентов специфические для блокаторов EGFR осложнения поддавались медикаментозной коррекции, проводимой согласно рекомендациям RUSSCO, и не являлись причиной для отмены соответствующей терапии. У 3 пациентов в 1-й линии терапии мКРР лечение блокаторами EGFR было прекращено в связи с проявлениями кожной токсичности, у 1 из них возобновлено в 4-й линии. Данные о выживаемости по группе пациентов в целом и в зависимости от группы стратификации приведены в табл. 2 и на рис. 1, 2. Для всей группы пациентов независимо от линии терапии, в которой применялись блокаторы EGFR, медиана ВБП составила 6,1±1,4 мес, медиана ОВ - 15,2±2,9 мес. Данные безрецидивной выживаемости (см. табл. 1, рис. 1, 2) достоверно не отличались как в подгруппах в зависимости от линии терапии с применением блокаторов EGFR, так и от результата по группе в целом. Отличия общей выживаемости пациентов по подгруппам клинически не значимы и связаны с тем, что 3-ю и 4-ю линию терапии по поводу мКРР смогли получить наиболее сохранные и чувствительные к лекарственному лечению пациенты с более благоприятным прогнозом заболевания. Таблица 2 Показатели выживаемости пациентов с мКРР в зависимости от линии терапии с применением блокаторов EGFR Линия Медиана, мес ВБП ОВ Все пациенты (n = 87)... 6,1 ± 1,4 15,2 ± 2,9 1-я (n* = 56) 6,4 ± 1,7 11,0 ± 2,4 2-я (n* = 22) 5,9 ± 2,1 22,9 ± 4,1 3-я (n* = 15) 6,1 ± 1,9 30,8 ± 9,9 4-я (n* = 11) 5,7 ± 2,4 34,6 ± 12,5 С удалением метастазов (n = 23) - 18,7 ± 2,3 Без удаления метастазов (n = 64) - 13,4 ± 1,6 Примечание. * n - число пациентов, получавших блокаторы EGFR в соответствующей линии лекарственной терапии. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Статистически значимые различия выявлены при сравнении общей выживаемости в подгруппах с хирургическим удалением метастазов мКРР и без такового: 13,4±1,6 и 18,7±2,3 мес соответственно, р = 0,04838 (см. табл. 2, рис. 3). При сравнении подгрупп с резектабельными отдаленными метастазами с наличием хирургического компонента и без него выявлена тенденция к увеличению общей выживаемости при удалении метастазов с 14,6±2,8 до 18,7±2,3 мес, р = 0,05941. Выживаемость в подгруппе с нерезекта- бельными после лекарственной терапии метастазами, куда вошли в основном пациенты с обширным полиорганным метастатическим процессом, была ожидаемо и достоверно ниже, чем в подгруппе с удаленными резектабельными метастазами, и составила 9,5±1,9 мес, р = 0,03973, однако статистически значимых отличий от подгруппы с неудаленными резек- табельными метастазами не выявлено, р = 0,06464. Заключение Нецензурированные + Цензурированные Таким образом, наиболее выигрышной лечеб- 1 - 0,90,80,70,60,50,40,30,20,1 - 0-0,1 - 10 20 30 40 50 60 70 Время наблюдения, мес С удалением метастазов Без удаления метастазов Рис. 3. ОВ в зависимости от наличия хирургического компонента лечения мКРР. ной тактикой как на ранних, так и на более поздних этапах лечения мКРР при наличии резектабельных отдаленных метастазов представляется сочетание лекарственной терапии с применением блокаторов EGFR с циторедуктивными хирургическими вмешательствами, поскольку данный подход приводит к достоверному увеличению показателей общей выживаемости. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.About the authors
O. I Kit
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
L. Yu Vladimirova
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
Nataliya A. Abramova
Russian Scientific Research Institute of Oncology
Email: pylulkin@mail.ru
MD, PhD, Senior Researcher of the Department of Drug Treatment of Tumors Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation
A. E Storozhakova
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
E. A Kalabanova
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
S. N Kabanov
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
I. L Popova
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
K. A Novoselova
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
N. M Tkhanovskaya
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
A. A Agieva
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
T. A Snezhko
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
N. Y Samaneva
Russian Scientific Research Institute of OncologyRostov-on-Don, 344037, Russian Federation
References
- Jemal A. Global cancer statistics. C.A. Cancer J. Clin. 2011; 2 (61): 69-90.
- Беляева А.В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение: Дисс. ...канд. мед. наук. СПб.; 2012.
- Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Лихтанская Н.В., Тарасов В.А., Кит О.И., Матишов Д.Г. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в ростовской области. Пространственно-временная статистика Фундаментальные исследования. 2013; 7-3: 504-10.
- Кит О.И. Проблема колоректального рака в начале ХХI века: достижения и перспективы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013; 23 (3): 65-71.
- Allegra C.J., Jessup J.M., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J. Clin. Oncol. 2009; 27 (12): 2091-6.
- Amado R., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1626-34.
- Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1658-64.
- Владимирова Л.Ю., Геворкян Ю.А., Абрамова Н.А. и др. Оценка эффективности и токсичности моноклонального антитела к EGFR панитумумаба при колоректальном раке. В кн.: VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. 2012.
- Van Cutsem E., Humblet Y. et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with nCRC with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy date of a randomized study. In: Proceedings of ASCO 2007. 2008: Abstr. 237.
- Peeters M., Price T., Hotko Y. et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFIRI vs FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). Eur. J. Cancer. 2009; 7 (3, Suppl.): 14LBA.
- Price T. et al. ASPECCT: a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). In: The European Cancer Congress 2013. Sep 29. 2014: Abstr. 18.
- Stintzing S., Jung A., Rossius L. et al: Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. In: The European Cancer Congress 2013, Sep. 29. 2013: Abstr. 17.
- Cascinu S., Rosati G., Nasti G., Lonardi S. et al. A phase III multicenter trial comparing two different sequences of second/third line therapy (irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4 followed by irinotecan/cetuximab in K-RAS wt metastatic colorectal cancer (mCC) patients refractory to FOLFIRI/Bevacizumab. Eur. J. Cancer. 2015; 51 (Suppl. S3): S329.
- Abramova N., Vladimirova L.Yu., Kit O.I. Monoclonal antibodies against EGFR-receptors in metastatic colorectal cancer (mCRC) treatment: comparative tolerability and efficacy of Panitumumab (P) and Cetuximab (C). In: ASCO Annual Meeting. 2014. Abstr. 1070.
- Douillard J., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFOX4 vs FOLFOX4 alone as firstline treatment in patients with metastatic colorectal cancer: the PRIME trial. Eur. J. Cancer. 2009; 7 (3, Suppl.): 10LBA.
- Humblet Y., Peeters M., Siena S. et al. Association of skin toxicity (ST) severity with clinical outcomes and health-related quality of life (HRQoL) with panitunumab (Pmab). In: American Society of Clinical Oncology. Chicago; 2007: Abstr. 4038.
- Vladimirova L.Y., Kit O.I., Nikipelova E.A. et al. Resilts of monoclonal antibodies against EGFR-receptors application in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2013; 31 (Suppl. 15: 49 Annual Meeting of ASCO): 800S. e19047.
- Варламова С.Е., Антимоник Н.Ю., Козлова Н.М., Макеев Ю.М., Бердов Б.А., Болотина Л.В. и др. Отечественный опыт профилактики и лечения проявлений кожной токсичности у пациентов мКРР, получающих ингибиторы EGFR, на примере панитумумаба. Проект RUSSCO по разработке рекомендаций по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR. Злокачественные опухоли. 2013; 3: 42-51.
- Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010; 11 (1): 38-47.
- Kopetz S., Chang G.J., Overman M.J. et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2009; 27 (22): 3677-83.
- Nordlinger B., van Cutsem E., Gruenberger T. et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann. Oncol. 2009; 20 (6): 985-92.