Genetic determinants of hepatocellular carcinoma: role of PNPLA3, FABP2, FADS1/FADS2 genes in Yakuts

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Уровень заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГК) в Республике Саха (Якутия) 10 лет подряд в 2,0–3,9 раза превышает показатель по Российской Федерации. Основным фактором риска ГК в Якутии является инфицирование вирусами гепатитов С, В и D. Кроме того, имеют значение злоупотребление алкоголем, сахарный диабет 2 типа (СД2), избыточная масса тела (ожирение) и курение табака [1]. В последние годы в связи с изменением в привычках питания населения Якутии возросло число лиц с ожирением и другими метаболическими заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и т.д.¹ Исследования показывают частое сочетание СД2 и НАЖБП, которая характеризуется накоплением липидов как в самих гепатоцитах, так и в межклеточном пространстве [2, 3]. Особенно беспокоит факт увеличения распространённости НАЖБП с 25% в 1990–2006 гг. до 38% в 2016–2019 гг. во всём мире [4]. Данные о распространённости НАЖБП в России весьма ограничены. По данным эпидемиологического исследования DIREG-2, включавшего более 50 тысяч пациентов из 16 городов России, за период с 2007 по 2015 г. распространённость НАЖБП у амбулаторных пациентов увеличилась с 27 до 37% [5]. По Республике Саха (Якутия) статистических данных о заболеваемости НАЖБП нет, но этот регион является одним из неблагополучных по хроническим диффузным заболеваниям печени [6]. Также, по данным Государственной медицинской статистики Российской Федерации за 2021 г., самая высокая заболеваемость злокачественными новообразованиями печени и внутрипечёночных жёлчных протоков была отмечена в Республике Саха (Якутия) [7]. Воспаление ткани печени ведёт к нарастанию доли соединительнотканных элементов к функционирующим гепатоцитам, развитию фиброза и цирроза печени. Кроме того, наличие НАЖБП существенно предрасполагает к развитию ГК, рака печени. Так, в недавно проведённом исследовании C. Liu и соавт. (2023) было установлено, что НАЖБП связана с повышенным риском развития рака и что существует взаимосвязь с возрастом начала заболевания [8]. Гепатоцеллюлярная карцинома является агрессивным первичным раком печени, факторами развития которого являются цирроз печени, инфицирование вирусами гепатита B и C, НАЖБП и, в частности, сахарный диабет 2 типа [9].

Пищевые полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) метаболизируются преимущественно в печени и могут оказывать непосредственное влияние на возникновение НАЖБП [10, 11]. В полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS) появляется всё больше данных о связанных с предрасположенностью и прогрессированием НАЖБП [12]. Они включают варианты генов PNPLA3, FADS1, FADS2 и FABP2, влияющих на печёночный липидный обмен. В многочисленных исследованиях предпринимались попытки понять генетическую основу адаптации человека к различным условиям среды и диетам [13–15]. Так, в своих исследованиях Маттео Фумагалли из Калифорнийского университета в Беркли и его коллеги установили, что гены, участвующие в регуляции длинноцепочечных жирных кислот, имеют сильный положительный отбор, обусловленный адаптацией к холодному климату либо к диете с высоким содержанием жиров [16]. По данным Л.Е. Панина (2010), под воздействием экстремальных условий формируется полярный метаболический тип, характеризующийся вместо углеводного липидным энергетическим обменом, который, в свою очередь, влияет на характер питания человека [17].

Наиболее сильным из когда-либо зарегистрированных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), модифицирующих генетическую предрасположенность к НАЖБП, является однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs738409 гена адипонутрина (PNPLA3). Он значимо связан не только с накоплением жира в печени, но и с тяжестью гистологического заболевания и прогрессированием НАЖБП [18]. Полиморфизм rs2294918 в этом же гене снижает экспрессию белка PNPLA3, уменьшая влияние варианта rs738409 на предрасположенность к стеатозу и повреждению печени [19]. В ранее проведённом нами исследовании полиморфизмов rs738409 и rs2294918 гена PNPLA3 в популяции якутов мы установили высокую частоту патологической аллели G (rs738409) и низкую частоту благоприятной аллели A (rs2294918) [20]. Также восприимчивость к НАЖБП была обнаружена у носителей варианта потери функции, rs58542926 в трансмембранном гене 2 суперсемейства 6 (TM6SF2) [21, 22]. Гены десатуразы жирных кислот 1 и 2 (FADS1 и FADS2) играют решающую роль в метаболизме ПНЖК. В районе расположения FADS-генов существует два гаплоблока сцепления: гаплоблок 1, который определяется вариантами полиморфизма в гене FADS1 и первой части гена FADS2, и гаплоблок 2, зависящий от вариантов полиморфизма оставшейся части гена FADS2. В рамках гаплоблока 1 были выявлены два основных гаплотипа — A и D. Гаплотип D ассоциируется с более высокой экспрессией генов, что приводит к увеличению синтеза таких кислот, как арахидоновая и докозагексаеновая. В то же время гаплотип A характеризуется пониженной экспрессией, что может привести к более низким уровням этих важных жирных кислот в организме. Так, носители гаплотипа D могут лучше усваивать растительные источники этих кислот, тогда как индивидуумы с гаплотипом A могут нуждаться в более высоком потреблении рыбы и морепродуктов для достижения оптимального уровня этих соединений [23]. Белок 2, связывающий жирные кислоты (FABP2), представляет собой белок, секретируемый эпителиальными клетками тонкого кишечника и участвующий во всех аспектах метаболизма длинноцепочечных жирных кислот. Треонинсодержащий белок обладает гораздо большим сродством с длинноцепочечными жирными кислотами, чем аланинсодержащий вариант, что, в свою очередь, приводит к усилению транспорта триглицеридов в клетки тонкого кишечника, повышенному окислению жиров и устойчивости к инсулину [24].

Исследования генетических основ адаптации человека к диете, богатой липидами, весьма ограничены, что, в свою очередь, раскрывает проблему изменений в питании. Смена традиционной липидной диеты на современную западную с преобладанием растительных масел приводит к большому влиянию на здоровье человека [25].

ЦЕЛЬ

В связи с высокой частотой заболеваемости в Республике Саха (Якутия) гепатоцеллюлярной карциномой, для которой одним из факторов риска является НАЖБП, целью настоящего исследования является изучение вариабельности генов PNPLA3, FABP2, FADS1 и FADS2, участвующих в липидном обмене и ассоциированных с неалкогольной жировой болезнью печени — фактором риска гепатоцеллюлярной карциномы в якутской популяции.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое ретроспективное сравнительное исследование.

Критерии соответствия

Критерием включения в выборку пациентов мужского и женского пола, не состоящих в кровном родстве, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), было наличие диагноза НАЖБП, подтверждённого ультразвуковым исследованием (УЗИ) брюшной полости и сопутствующим СД2. Критериями невключения в выборку являлись наличие заболевания печени другой этиологии, острый или хронический вирусный гепатит, злоупотребление психоактивными веществами и алкоголизм. Критерием включения в контрольную группу было отсутствие сахарного диабета и заболеваний печени.

Условия и продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с января 2018 по декабрь 2023 г. Обследование, установление диагноза, лечение пациентов с диагнозом НАЖБП, подтверждённым УЗИ брюшной полости и сопутствующим СД2, проводилось в эндокринологическом отделении Республиканской больницы № 2 Государственного бюджетного учреждения «Центр экстренной медицинской помощи» и в эндокринологическом отделении клиники Якутского научного центра комплексных медицинских проблем (ЯНЦ КМП) с января 2018 по декабрь 2019 г. Во вторую группу для сравнения были отобраны образцы ДНК добровольцев без хронических заболеваний из коллекции биоматериала ЯНЦ КМП, набранного в ходе выездных экспедиций с января 2018 по декабрь 2023 г.

Описание медицинского вмешательства

Для подтверждения диагноза НАЖБП всем пациентам с СД 2 типа (n=126) было проведено УЗИ брюшной полости. Для последующего выделения ДНК всего было отобрано и подготовлено 498 образцов крови методом венепункции в процедурном кабинете с помощью вакуумной пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой. ДНК экстрагировали из цельной замороженной крови с применением коммерческого набора Newteryx (г. Якутск, Россия). Для исследования были выбраны SNP rs738409 PNPLA3, rs1799883 FABP2, rs174537 энхансера FADS1, FADS2, rs174547 FADS1 и инсерции / делеции (indel) FADS2 rs3834458. Генотипирование SNP проводили в лаборатории наследственной патологии отдела молекулярной генетики ЯНЦ КМП с помощью классической полимеразной цепной реакции (ПЦР) согласно протоколу фирмы-изготовителя набора реагентов («Биолабмикс»). Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов проводили с использованием эндонуклеаз рестрикции производства ООО «Сибензайм». Условия проведения амплификации области генов, содержащих полиморфные варианты, с указанием последовательности олигонуклеотидных праймеров, используемой рестриктазы и длин рестрикционных фрагментов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Условия проведения полимеразной цепной реакции

Table 1. Conditions for conducting polymerase chain reaction

Ген / SNP	Группа	n	Праймеры	Температура отжига, ˚C	Эндонуклеаза рестрикции	Фрагменты рестрикции
FABP2 / rs1799883	НАЖБП+СД2	126	F: ACA GGT GTT AAT ATA GTG AAA AG	58	AspLEI	Ala/Ala — 99, 81 п.о. Thr/Thr — 180 п.о.
	Контроль	153	R: GAC GGA ACT GAA CTC AGG GTA
FADS1, FADS2 / rs174537	НАЖБП+СД2	67	F: CAG GGG AGA GAG GTG GAG TA	64	AvaII	G — 149, 158 п.о. T — 307 п.о.
	Контроль	160	R: AGG TCT GTC TGG CTG TCT CC
FADS1 / rs174547	НАЖБП+СД2	67	F: AGG CTT TAT GTC CCC AAA CC	62	BssECI	G — 75, 186 п.о. T — 261 п.о.
	Контроль	160	R: GCC TTA ACC TCA CTG CTC CA
FADS2 / rs3834458	НАЖБП+СД2	67	F: GGC AGT CTT TAT TTG CTG GAG T	64	DdeI	T — 9, 76, 127 и 257 п.о. deletion — 9, 76 и 384 п.о.
	Контроль	160	R: ACC TGA TGC CGA CAC AAA G
PNPLA3 / rs738409	НАЖБП+СД2	126	F: TGG GCC TGA AGT CCG AGG GT	66	BstF5I	CC — 200, 133 п.о. GG — 333 п.о.
	Контроль	212	R: CCG ACA CCA GTG CCC TGC AG

Примечание. SNP — однонуклеотидный полиморфизм, НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, СД2 — сахарный диабет 2 типа, п.о. — пары оснований.

 

Определение генотипов осуществлялось посредством анализа размеров образующихся фрагментов с использованием гель-электрофореза на 4% агарозном геле с бромистым этидием в стандартном трис-ацетатном буфере при напряжении 120 В в течение одного часа. Визуализацию продуктов рестрикции проводили с применением системы для документирования гелей в ультрафиолетовых лучах (Vilber Lourmat, Франция).

Анализ в группах

Когорта включает 126 пациентов эндокринологического отделения Республиканской больницы № 2 Государственного бюджетного учреждения «Центр экстренной медицинской помощи» и эндокринологического отделения клиники ЯНЦ КМП с диагнозом НАЖБП, подтверждённым УЗИ брюшной полости, и сопутствующим СД2. В состав контрольной группы вошли 372 добровольца без хронических заболеваний. Все исследуемые были якутами, этническая принадлежность учитывалась до третьего поколения.

Для контекстуализации результатов частоты аллелей rs738409 PNPLA3, rs1799883 FABP2, rs174537 энхансера FADS1, FADS2, rs174547 FADS1 и инсерции / делеции (indel) FADS2 rs3834458 сравнивались с данными глобальных популяций из базы «1000 Genomes» с использованием описательного анализа.

Методы регистрации исходов

Клиническая информация о пациентах была собрана с помощью анкетирования и истории болезни. Вся информация о пациентах была собрана в специальную базу данных, а образцы ДНК — сохранены в коллекции биоматериала ЯНЦ КМП с использованием УНУ «Геном Якутии» (рег. № USU_507512). Качество и количество ДНК оценивали с помощью cпектрофотометра NanoPhotometer N50-Touch UV/Vis производства «Implen» (Германия). ПЦР-анализ проводили в амплификаторе для классической ПЦР GeneExprorer GE-96G (Bioer, Китай). Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов проводили в термостате BD023-230V (Binder, Германия). Визуализацию продуктов рестрикции проводили с применением системы для документирования гелей в ультрафиолетовых лучах (Vilber Lourmat, Франция).

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по биомедицинской этике при ЯНЦ КМП (протокол № 60 от 10 апреля 2024 г., решение 2). От всех участников исследования было получено информированное письменное согласие.

Статистическая обработка

Принципы расчёта размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных

Анализ проведён с помощью инструментов операционной системы Microsoft Windows, включая Excel (Microsoft Office 2010, США). Значимость различий в частотах аллелей и генотипов между группами рассчитывалась с использованием критерия хи-квадрат с поправкой Йейтса. Отношения шансов (OШ) были рассчитаны для оценки силы ассоциации SNP rs738409 PNPLA3, rs1799883 FABP2, rs174537 энхансера FADS1, FADS2, rs174547 FADS1 и инсерции / делеции (indel) FADS2 rs3834458. Для оценки значимости отношения шансов рассчитывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). Результаты считались значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Когорта пациентов с диагнозом НАЖБП и сопутствующим СД2 включала 126 человек, из них 86 женщин, средний возраст которых составил 61±0,08 года, и 40 мужчин, средний возраст — 58,2±0,17 года. В контрольную выборку вошли 372 добровольца с нормальным индексом массы тела (ИМТ), из них 211 женщин, средний возраст которых составил 33,8±0,08 года, и 154 мужчины, средний возраст — 45,3±0,10 года. Все исследованные были якутской национальности, этническая принадлежность учитывалась до третьего поколения.

Основные результаты

Анализ распределения частоты встречаемости аллелей исследованных полиморфизмов представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Распределение частоты (%) и расчёт отношения шансов полиморфизмов генов PNPLA3, FABP2, FADS1 и FADS2

Table 2. Frequency distribution (%) and odds ratio of PNPLA3, FABP2, FADS1 and FADS2 gene polymorphisms

Полиморфизм, ген	Аллель	НАЖБП+СД2	Контроль	ОШ	χ²	р
rs738409, PNPLA3	С	32,1	28,0	1,26 (0,89–1,77)	1,53	0,22
	G	67,9	72,0	0,79 (0,57–1,12)
rs1799883, FABP2	Ala	50,8	40,5	1,51 (1,08–2,12)	5,48	0,02
	Thr	49,2	59,5	0,66 (0,47–0,92)
rs174537, FADS1, FADS2	G	25,4	21,9	1,21 (0,76–1,94)	0,47	0,49
	Т	74,6	78,1	0,82 (0,51–1,32)
rs174546, FADS1	G	25,4	21,9	1,21 (0,76–1,94)	0,47	0,49
	Т	74,6	78,1	0,82 (0,51–1,32)
rs3834458, FADS2	Т	25,4	22,5	1,17 (0,73–1,87)	0,29	0,59
	d	74,6	77,5	0,85 (0,53–1,36)

Примечание. НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, СД2 — сахарный диабет 2 типа, ОШ — отношение шансов, Ala — аланин, Thr — треонин.

 

В исследованных полиморфизмах генов PNPLA3, FADS1 и FADS2 выявлено преобладание патологических в отношении к НАЖБП аллелей в обеих группах испытуемых. Из них аллели полиморфизмов FADS-генов относились к предковому гаплотипу А [26]. Анализ отношения шансов полиморфизма rs1799883 гена FABP2 показал значимую (р=0,02) связь аллели Ala с НАЖБП с сопутствующим СД2 (ОШ=1,51, 95% ДИ 1,08–2,12). По другим полиморфизмам статистически значимых различий не выявлено.

Частота патологических в отношении к НАЖБП аллелей всех полиморфизмов, проанализированных в этом исследовании, существенно отличалась от частоты обнаруженных в других популяциях из проекта «1000 Genomes» (рис. 1).

 

Рис. 1. Частота встречаемости патологических к НАЖБП аллелей в популяциях мира. Ось OY — частота в популяции, якуты — настоящее исследование; ACB — негроидное население из Барбадоса; ASW — афроамериканцы с Юго-Запада США; ESN — эсан из Нигерии; GWD — гамбийцы из западных районов Гамбии; LWK — лухья из Вэбуе, Кения; MSL — менде из Сьерра-Леоне; YRI — йоруба из Ибадана, Нигерия; CLM — колумбийцы из Меделина, Колумбия; MXL — мексиканцы из Лос-Анджелеса, Калифорния; PEL — перуанцы из Лима, Перу; PUR — пуэрториканцы из Пуэрто-Рико; CDX — китайцы дай из Сишуанбаньна, Китай; CHB — китайцы хань из Пекина, Китай; CHS — китайцы хань из Южного Китая; JPT — японцы из Токио, Япония; KHV — вьетнамцы из г. Хошимин, Вьетнам; CEU — жители штата Юта северного и западноевропейского происхождения; FIN — финны из Финляндии; GBR — британцы из Англии и Шотландии; IBS — иберийское население из Испании; TSI — тосканцы из Италии; BEB — бенгальцы из Бангладеша, Индия; GIH — индийцы гуджарати из Хьюстана, Техас; ITU — индийцы телугу из Великобритании; PJL — панджаби из Лахора, Пакистан; STU — шри-ланкийские тамилы из Великобритании.

Figure 1. Frequency of occurrence of NAFLD pathological alleles in world populations. OY axis — frequency in the population, Yakuts — present study; ACB — Negroid people from Barbados; ASW — African Americans from the Southwestern United States; ESN — Esan people from Nigeria; GWD — Gambians from western Gambia; LWK — Luhya people from Webue, Kenya; MSL — Mende people from Sierra Leone; YRI — Yoruba people from Ibadan, Nigeria; CLM — Colombians from Medellin, Colombia; MXL — Mexicans from Los Angeles, California; PEL — Peruvians from Lima, Peru; PUR — Puerto Ricans from Puerto Rico; CDX — Dai Chinese from Xishuangbanna, China; CHB — Han Chinese from Beijing, China; CHS — Han Chinese from southern China; JPT — Japanese from Tokyo, Japan; KHV — Vietnamese from Ho Chi Minh City, Vietnam; CEU — Utah residents of Northern and Western European descent; FIN — Finns from Finland; GBR — British from England and Scotland; IBS — Iberian population from Spain; TSI — Tuscans from Italy; BEB — Bengalis from Bangladesh, India; GIH — Gujarati Indians from Houston, Texas; ITU — Telugu Indians from the UK; PJL — Punjabis from Lahore, Pakistan; STU — Sri Lankan Tamils from the UK.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Ген PNPLA3 в якутской популяции по полиморфизму rs738409 демонстрирует значительную частоту аллели G, составляющую 72%. Сравнение с данными других популяций из проекта «1000 Genomes» показывает, что наибольшая частота аллели G наблюдается среди популяций Центральной и Южной Америки: у перуанцев она составляет 71,8%, у мексиканцев — 55,5%, а у колумбийцев — 41%. В то же время среди европейцев частота аллели G в среднем составляет 22,6%. Среди популяций восточных азиатов высокая частота аллели G отмечается у японцев (41,8%). Обладателями же самой низкой частоты аллели G являются африканцы — в среднем 11,8%². Результаты исследования указывают на уникальные генетические особенности якутской популяции, которые могут быть связаны с адаптацией к специфическим условиям среды и образу жизни. Высокая частота аллели G в гене PNPLA3 может свидетельствовать о наличии определённого селективного давления в данной группе, что может быть обусловлено историческими, экологическими или метаболическими факторами. Также из диаграммы следует, что частота аллели Thr полиморфизма rs1799883 в гене FABP2 в якутской популяции является наибольшей (59%). Гаплотип А локуса FADS отличается высокой частотой (78%) и коррелирует с частотой аллели G полиморфизма rs738409 в американских популяциях (перуанцы — 81%, мексиканцы — 70%, колумбийцы — 43 %). Но при этом гаплотип А с высокой частотой встречается в восточных азиатских популяциях (вьетнамцы — 82%, китайцы Хань — 78%).

Патофизиология НАЖБП предполагает, что свободные жирные кислоты могут вызывать токсичность за счёт усиления окислительного стресса и активации воспалительных путей [27]. Многие исследователи отмечают, что носители Thr54 FABP2 связаны с более высоким ИМТ, резистентностью к инсулину, метаболическим синдромом и СД2. Однако в нашем исследовании были получены противоречивые результаты: так, мы установили значимую (р=0,02) связь аллели Ala с НАЖБП с сопутствующим СД2. Остаётся непонятным, является ли полиморфизм rs1799883 гена FABP2 предиктором НАЖБП или СД2, так как пациенты только с НАЖБП в ходе данного исследования не были изучены.

На экспрессию исследованных генов PNPLA3, FABP2, FADS1 и FADS2 особое влияние оказывает гипокалорийная диета, обогащённая полиненасыщенными жирами. Так, в исследовании D. de Luis и соавт. (2012) было установлено, что носители аллели Thr54 имеют лучший метаболический ответ на такую диету, чем носители с ожирением с генотипом Ala54Ala [28]. Shun-he Wang и соавт. (2017) установили, что пищевая альфа-линоленовая кислота (АЛК) может повышать уровни ω-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ДЦ-ПНЖК) в крови и влиять на экспрессию генов, связанных с преобразованием АЛК в ω-3 ДЦ-ПНЖК в печени [29]. Нарушение регуляции десатурации ПНЖК может напрямую способствовать развитию НАЖБП. Также известно, что эффект полиморфизма rs738409 PNPLA3 может модулироваться высоким соотношением n-6/n-3 ПНЖК в рационе и способствовать развитию НАЖБП у молодых людей с ожирением, несущих аллель риска [30].

Накопление патологичных аллелей в популяции якутов, возможно, связано с адаптивным механизмом к накоплению жира в печени для выработки тепла и энергии в зимнее время при экстремально низких температурах (до -60 ºС). В исследованиях Э.С. Насибулиной и соавт. (2013) было высказано предположение, что аллель Thr благоприятствует проявлению выносливости [31]. Следовательно, можно предположить, что высокая частота встречаемости данной аллели является следствием адаптации к условиям жизни в Якутии, а также специфической диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот.

Понимание частоты и распространения исследованных полиморфизмов в различных популяциях, включая якутскую, имеет важное значение для оценки рисков и разработки стратегий профилактики заболеваний. Более того, такие данные могут способствовать углублённому изучению генетических факторов, влияющих на здоровье и болезни в контексте различных этнических групп. Это также открывает новые горизонты для дальнейших исследований в области генетики, антропологии и медицины, позволяя лучше понять механизмы, стоящие за этнической предрасположенностью к определённым заболеваниям.

Ограничения исследования

Настоящее исследование характеризуется несколькими ограничениями. Ограниченный размер выборки (126 пациентов с НАЖБП и СД2 и 372 добровольца в контрольной группе) может уменьшить статистическую мощность и увеличить вероятность ошибок. Значительное различие в возрасте между группами способно искажать оценку генетических ассоциаций без соответствующей корректировки. Отсутствие данных о пациентах с НАЖБП без СД2 ограничивает анализ роли полиморфизма rs1799883 гена FABP2 в патогенезе НАЖБП. Кросс-секционный дизайн исследования препятствует оценке динамики заболевания, а недостаток биохимических данных сужает понимание механизмов влияния генетических вариантов. Указанные ограничения необходимо учитывать в дальнейших исследованиях для повышения точности генетических ассоциаций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённое нами молекулярно-генетическое исследование в популяции якутов демонстрирует высокую распространённость вариантов генов PNPLA3, FABP2, FADS1 и FADS2, ассоциированных с повышенным ИМТ и НАЖБП. Вероятно, это связано с адаптивным механизмом к накоплению жира в печени. С изменением липидно-белковой диеты на преимущественно углеводную благоприятные ранее аллельные варианты этих генов приводят сегодня к метаболическим нарушениям, что влияет на заболеваемость патологиями печени, в том числе к гепатоцеллюлярной карциноме, по сравнению с другими регионами РФ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Н.И. Павлова — разработка концепции, проведение исследования, формальный анализ, написание черновика рукописи, визуализация, разработка методологии; А.В. Крылов — проведение исследования; А.А. Бочуров — проведение исследования; И.П. Троев — предоставление ресурсов; Х.А. Куртанов — научное руководство, написание рукописи — рецензирование и редактирование, разработка методологии. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по биомедицинской этике при Якутском научном центре комплексных медицинских проблем (протокол № 60 от 10 апреля 2024 г., решение 2).

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках НИР «Изучение генетической структуры и отягощённости наследственной патологией популяций Республики Саха (Якутия)». FSRG-2022-0009 Минобрнауки России, НОЦ «Север: территория устойчивого развития», технологический проект № 7.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: N.I. Pavlova: conceptualization, investigation, formal analysis, writing—original draft, visualization, methodology; A.V. Krylov: investigation; A.A. Bochurov: investigation; I.P. Troev: resources; Kh.A. Kurtanov: supervision, writing—review & editing, methodology. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the local Biomedical Ethics Committee at the Yakut Scientific Center for Complex Medical Problems (protocol No. 60, April 10, 2024, decision 2).

Funding source: The study was carried out within the framework of the research project “Study of the genetic structure and burden of hereditary pathology of the populations of the Republic of Sakha (Yakutia)”. FSRG-2022-0009 Ministry of Education and Science of the Russian Federation. Scientific and Educational Center “North: Territory of Sustainable Development”. Technological project No. 7.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: In creating this work, the authors did not use previously published information (text, illustrations, data).

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, and no new data was collected or created.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review: This paper was submitted to the journal on an unsolicited basis and reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers, a member of the editorial board, and the scientific editor of the publication participated in the review.

 

¹ Государственное бюджетное учреждение Республики Саха (Якутия). Якутский республиканский медицинский информационно-аналитический центр [Интернет]. Режим доступа: https://yakmed.ru

² Ensembl [Internet]. Ensembl genome browser. Available from: https://www.ensembl.org/index.html

About the authors

Nadezhda I. Pavlova

Yakut Science Center of Complex Medical Problems

Author for correspondence.
Email: solnishko_84@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-7862-1876
SPIN-code: 6167-5254

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, 677018, Якутск, ул. Ярославского, д. 6/3

Alexey V. Krylov

Yakut Science Center of Complex Medical Problems

Email: alexkrulovwork@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-5977-5518
SPIN-code: 5746-3015
Russian Federation, Yakutsk

Alexey A. Bochurov

Yakut Science Center of Complex Medical Problems

Email: binbaher@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-5414-4102
SPIN-code: 1853-0018
Russian Federation, Yakutsk

Ivan P. Troev

Ammosov North-Eastern Federal University

Email: ysumed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9782-8565
SPIN-code: 3750-7480
Russian Federation, Yakutsk

Khariton A. Kurtanov

Republican Clinical Hospital No. 3

Email: hariton_kurtanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2841-0357
SPIN-code: 8254-3787

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Yakutsk

References

Supplementary files